【摘 要】
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错配修复(mismatch repair,MMR)系统是人体细胞中存在的一种能修复DNA碱基错配的安全保障系统.MMR基因除了检验和校正复制期间发生在微卫星重复DNA序列小的插入和丢失之外,还能防止解旋的DNA序列重新结合.MMR基因突变破坏了MMR蛋白的功能,引起重复DNA序列的产生及DNA修复错误,从而导致患者DNA出现微卫星不稳定(microsatellites instability,MS
【机 构】
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中南大学医学遗传学国家重点实验室,湖南 长沙,410078 中南大学湘雅二医院胃肠外科,湖南 长沙
【出 处】
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肿瘤药学基础研究与临床应用国际论坛
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错配修复(mismatch repair,MMR)系统是人体细胞中存在的一种能修复DNA碱基错配的安全保障系统.MMR基因除了检验和校正复制期间发生在微卫星重复DNA序列小的插入和丢失之外,还能防止解旋的DNA序列重新结合.MMR基因突变破坏了MMR蛋白的功能,引起重复DNA序列的产生及DNA修复错误,从而导致患者DNA出现微卫星不稳定(microsatellites instability,MSI).MSI导致癌基因的激活或抑癌基因的失活、癌基因突变的累积,从而诱发癌变.Lynch综合征以患者易患结直肠癌、子宫内膜癌和其他恶性肿瘤为典型症状,是由于错配修复基因突变引起的常染色体显性遗传病.该综合征主要临床特征是患者发病年龄较早,易患结直肠肿瘤,发生其他肿瘤的危险性有所增加,包括子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、尿道肿瘤、肝胆肿瘤、胰腺癌和小肠癌.这主要是因为Lynch综合征患者MMR功能丧失后基因突变率升高,完成突变积累的时间缩短,因此由腺瘤发展至腺癌所需时间缩短.人类正常人由腺瘤发展至腺癌需时8-10年,而Lynch综合征患者仅需2～3年左右.作为遗传特征最为突出的一种肠道恶性肿瘤,Lynch综合征约占所有结直肠癌的2％～5％,所以Lynch曾把这种综合征命名为遗传性非息肉性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC).已证实的Lynch综合征致病错配修复基因有：MSH2、MSH3、MSH6、MLH1、MLH3等.在已检测到的错配修复基因突变中,MLH1基因突变占50％,MSH2基因突变占39％,MSH6基因突变占7％.本研究对收集到的一个中国表现为结直肠癌的Lynch综合征家系开展了3个主要MMR基因MLH1、MSH2和MSH6的突变研究,结果在MLH1基因的第12号外显子鉴定了一个杂合插入突变c.1344insG,该突变将导致其编码的蛋白在477位提前终止产生截短蛋白,错配修复基因的错配识别、修复功能出现障碍.该突变在家系中与疾病共分离,且在100个正常对照中也没有检测到,因此我们认为MLH1基因的c.1344ins G突变是导致该Lynch综合征家系罹患结直肠癌的致病突变.这能为该家系患者提供准确的遗传咨询,从而防止致病变异的传递,对携带者可进行早期诊断、早期干预.
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