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摘要：经外周置入中心静脉导管（PICC）因具有安全可靠，操作方便，留置时间久等特点，现已被广泛应用于临床中，尤其是应用于肿瘤患者化疗。随着PICC置管在临床的广泛应用，PICC相关性血栓发生率也越来越不可忽视。有文献报道PICC相关性上肢有症状深静脉血栓的发生率为0.3～28.3%，无症状血栓的发生率则高达37～66%。PICC相关性血栓不仅延长了患者的住院时间，增加了患者的住院费用，甚至会因为血栓脱落发生肺栓塞而危及患者生命。通过综合分析国内外预防PICC相关性血栓药物的研究现状，为进一步探讨预防PICC相关性血栓药物的临床应用提出依据。
关键词：PICC相关性血栓;药物干预;预防
PICC（Peripherally Inserted Central Cather）技术是指经外周静脉穿刺置入中心静脉导管的方法。临床上常用的外周静脉有贵要静脉，肘正中静脉，头静脉等。其导管尖端位于上腔静脉或锁骨下静脉，留置时间长，有相关报道称PICC导管通常可留置1年[1]。
1.PICC相关性血栓概述
1.1 PICC相关性血栓定义PICC相关性血栓是指PICC导管外壁或血管内壁血凝块的形成，是一种急性非化脓性炎症。
1.2 PICC相关性血栓的发生原因及时间
1.2.1 PICC相关性血栓发生原因静脉壁损伤、血流缓慢和血液的高凝状态是造成静脉血栓形成的三大要素[2]。PICC穿刺过程中护士操作不熟练，多次穿刺及送管不顺利都可导致静脉内膜的损伤;PICC置管后，导管对人体来说是异物，会使患者的血流在管内发生明显变化;此外恶性肿瘤，手术疼痛等应激反应也会使血液呈现高凝状态，这些都是血栓形成的相关因素。
1.2.2PICC相关性血栓的发生时间李丽君[3]等人研究报道，PICC相关性血栓平均发生时间为置管后15天。张业玲[4]等回顾性研究发现，形成PICC相关性静脉血栓的平均时间为置管后13天。
1.3 PICC相关性血栓的发生率文献报道，PICC置管时一次性成功的静脉血栓的发生率为23.3%，多次PICC置管的发生率则为38.0%。姚兰[5]报道，PICC置管选择静脉和部位的不同，PICC相关性血栓的发生率也会有所不同。头静脉置管发生相关性血栓的概率是贵要静脉的4倍，右侧置管的发生率明显低于左侧。
1.4 PICC相关性血栓的判断研究发现，PICC相关性血栓超过一半是无症状的。有症状的典型表现一般是留置部位局部突然发红，肿胀，软组织张力增高。患者通常主诉沿静脉走向有不同程度的疼痛，伴有局部皮肤发热[6]。无症状的血栓可通过静脉造影术或彩色多普勒超声诊断。静脉造影术是诊断血栓的金标准，但此项操作因价格昂贵、操作复杂、需要造影剂，且属于有创操作，所以不是临床上检查血栓的主要方法。彩色多普勒超声检查因其敏感度和特异度均可达到95%，且不属于有创操作，所以临床上目前多用此方法诊断血栓的发生[7]。
2.相关药物预防
药物干预是预防PICC相关性血栓形成中重要的措施之一。有相关研究发现老年患者行PICC置管后血栓发生率可高达35%，而预防性药物干预的患者静脉血栓发生率仅为11.7%。血液高凝状态是血栓形成的原因之一，肿瘤置管患者因其血液高凝状态以及化疗药物的刺激，发生静脉血栓的概率会更高[8]。急性期栓子极易脱落，若栓子脱落也可导致肺栓塞，严重者甚至危及患者的生命[15]。因此，做好PICC相关性血栓的预防具有重要的临床意义。
2.1 阿司匹林
阿司匹林（乙酰水杨酸，ASA）是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶，从而防止血栓烷A2的生成，对血小板聚集产生抑制作用来起到预防血栓形成的作用。
传统上，阿司匹林主要用于动脉血栓的预防。其在预防静脉血栓的作用一直得不到认可，近年来随着一系列关于阿司匹林预防静脉血栓相关的基础实验和临床研究所得的结论，证实阿司匹林在预防静脉血栓栓塞症（VTE）中具有重要的作用。第九版美国胸内科医生学会（ACCP）抗栓溶栓治疗指南中推荐可以考虑用阿司匹林预防骨科大手术后静脉血栓（Grade1B）[9]。2012年亚洲静脉血栓论坛（AVTF）也制定了运用于亚洲人群的预防静脉血栓的指南。但目前指南及相关研究并未推荐使用阿司匹林来预防PICC相关性血栓。
2.2 普通肝素
普通肝素（UFH），是由猪、牛、羊肠粘膜或猪、牛肺中提的，是一种粘多糖的硫酸酯。本品是通过激活抗凝血酶Ⅲ来发挥抗凝血作用的，主要用于防治血栓形成和栓塞。低剂量肝素的抗凝作用主要是通过中和活化酶凝血因子X（FXa），从而阻止凝血酶原转换为凝血酶。主要用于血液预置情况下抑制凝血酶的生成，作为预防性应用。足量肝素能中和凝血酶Ⅱ从而阻止纤维蛋白原转化为纤维蛋白。UFH通常以静脉注射给药，包括静脉间断推注和皮下注射。静脉间断推注：按0.8～1.0mg/kg每6h用药一次，每次给药前行凝血活酶时间（APTT）监测。皮下注射：起始剂量1mg/kg，每6h用药一次，给药前30min行APTT检查。本品常见的不良反应有出血及肝素诱导的血小板减少症，使用前后需定期检测凝血功能和血小板。贾葵[10]等报道，肝素的使用可明显减少恶性肿瘤患者手术后静脉血栓的发生率。张振香等[11]报道，在常规肝素封管的基础上联合使用小剂量的尿激酶封管，能有效预防脑血管病患者PICC相关性血栓的形成。老年置管患者可每日给予肝素10u，缓慢推注或肝素40u加入液体中静脉输入，以预防血栓形成。
2.3低分子肝素
低分子肝素（LMWH）是由普通肝素裂解制备而成的一类分子量较低的肝素的总称。常见的低分子肝素有：依诺肝素钠，那曲肝素钙，达肝素钠等。分子量约为4000～6500u。具有明显的抗凝血因子Xa活性，药效学研究表明LMWH可抑制体内外血栓和动静脉血栓的形成，但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合。目前我国推荐按100IU/kg/次抗凝治疗，q12h皮下注射，在预防性用药时减至1次/天。美国胸科医师协会第九版抗栓治疗及血栓防治指南中也提出LMWH是肿瘤患者最安全的静脉血栓预防用药，并且有一定的抗肿瘤作用，能延长恶性肿瘤患者的生存时间。有众多临床实验研究，LMWH因具有抗凝效果确切，使用方便，出血副作用小等优点，临床上已逐步取代普通肝素。相关实验证实，与普通肝素相比，低分子肝素能明显降低患者的死亡率，降低出血的发生及静脉血栓的再发。主要不良反应为出血，使用本品不應超过10天，治疗过程中应定期监测血小板计数、凝血酶原时间（PT）、APTT、纤维蛋白原（FIB）及肝、肾功能等，使用本品开始治疗时除非有禁忌症，否则应尽早给予口服抗凝药。 2.4华法林
华法林为间接作用的香豆类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。华法林的剂量反应关系变异很大，个体差异大。受多种因素影响，使用过程中应严密监测凝血功能。邹慧英[12]等研究也发现小剂量的华法林可以使PICC相关性血栓发生率由38%降到10%。雷奕[13]等研究发现，连续滴注尿激酶并联合应用华法林可显著减少导管血栓的发生。本品的优点是口服方便、有效，作用时间长。缺点是显效慢，作用过于持久，不易控制。用药期间必须检测凝血酶原时间，一般控制在25～30秒较好[14]。首次应用常与低分子肝素或普通肝素联合使用，建议剂量2.5～6.0mg/d，2～3天后开始测定凝血功能，当INR（国际标准化比值）稳定在2.0～3.0持续24小时后，停用低分子肝素或普通肝素，继续华法林治疗[15]。
2.5 利伐沙班
利伐沙班是一种新型口服抗凝药，口服方便，吸收迅速，无交叉耐药性，安全性高，很少受食物及药物的相互影响，不需要频繁抽血检测凝血功能，也不需要常规调整用药剂量[16]。本品不需要在抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）介导下对游离和结合的Xa因子具有高度的选择性和竞争性的抑制作用[17]。阻断了凝血酶生成的爆发，从而起到抑制血栓形成的作用。目前利伐沙班主要用以预防各种急、慢性血栓栓塞性疾病，常见的是应用于骨科大关节置换术后，如髋关节、膝关节等的置换术后预防深静脉血栓的形成，目前在国内外已有多项研究报道。但国内尚无应用利伐沙班预防PICC相关性血栓的研究报道。
3 小结
综上所述，目前临床上常用的预防静脉血栓的药物因治疗窗狭窄、个体差异大、药效易受多种食物和药物影响，需随时监测凝血功能等多种因素影响，致使在临床上使用受到限制。祁婧[18]等研究報道预防剂量的华法林、低分子肝素、肝素及抗血小板药物治疗都未发现对导管相关性静脉血栓的产生有保护作用。美国胸科医师协会出版的第8版（《抗栓与溶栓治疗循证指南》也指出，不建议预防性的使用华法林和低分子肝素来预防PICC相关性血栓的形成。因此临床上亟需一种新型安全高效的药物，可以应用于PICC相关性血栓预防中。利伐沙班，作为直接Xa因子抑制剂，因具有安全高效、口服方便、不用随时监测凝血功能等优点，并且在临床上关于预防骨关节置换术后深静脉血栓的相关研究已卓见成效，其能否应用于PICC相关性血栓的预防中还有待于进一步的探讨。
参考文献：
[1]彭星宇，方汉萍.PICC相关性静脉血栓危险因素及预防措施研究进展[J].齐鲁护理杂志，2016，22（3）：54～55.
[2]影响PICC导管留置时间的原因分析及护理[J].中外医疗，2009，28（35）：55～56.
[3]李丽君.预防肿瘤患者PICC致血栓性静脉炎的护理进展[N].齐齐哈尔医学院学报，2012，33（14）：47～48.
[4]张业玲.PICC相关性静脉血栓的研究进展：第八届全国癌症康复与姑息医学大会，青岛， 2012， [C].
[5]姚兰，潘国际.预防PICC相关性血栓的护理进展[J].解放军护理杂志，2014，31（4）：38～39.
[6]罗浩，覃俏俊，张勤波.超声监控在降低PICC并发血症中的应用[J].中国中西医结合影像学杂志，2013，11（2）：195～196.
[7]陈燕，肖璐，张红梅，胡坚，付小红，甘寒玲.老年病人PICC置管后抗凝治疗预防上肢静脉血栓的疗效观察[J].护理研究，2014，11（28）：3892～3894.
[8]邱国超，李旸，饶智国.恶性肿瘤患者PICC相关血栓形成危险因素分析[J].现代肿瘤医学，2015，23（12）：1741～1742.
[9]吴丹明.急性深静脉血栓的抗凝治疗：肝素的选择与应用[J].中国实用护理杂志，2010，12（30）：1033～1034.
[10]贾葵.不同冲管方式对胃癌术后中心静脉置管患者导管相关性血栓形成影响的临床研究[D].广西：广西医科大学，2012.
[11]张振香，王艳丽.肝素联合尿激酶封管预防脑血管疾病患者PICC血栓形成的作用[J].中国实用神经疾病杂志，2012，15（6）：65～67.
[12]邹慧英，李桂荣.PICC在肿瘤病人应用中的常见并发症及护理对策[J].全科护理，2012，10（12）：488～489.
[13]雷奕，李志革，韦坚.应用低分子肝素预防肿瘤患者导管相关性血栓形成的临床观察[N].广西医科大学学报，2011，28（1）：75～76.
[14]郭伟，许永乐，贾鑫.规范静脉血栓栓塞性疾病的抗栓治疗-第8版美国胸科医师学会抗栓溶栓治疗指南解读[J].中国实用外科杂志，2010（12）：1031～1032.
[15]黄旭东，张丽霞，王丽辉，等 . 低分子肝素抗凝在血液灌流治疗中的应用[J]. 临床误诊误治，2013，1（26）：69～71.
[16]陈强，权荣喜.利伐沙班与华法林治疗深静脉血栓性疾病的比较[J].现代预防医学，2010，37（18）：3597～3598.
[17]中华医学会外科学分会血管外科学组.深静脉血栓形成的诊断和治疗指南第二版[DB].中国医学前沿杂志，2013，5（3）：55～57.
[18]祁婧.利伐沙班与华法林治疗静脉血栓性疾病的比较观察[M].心脏及血管病，2016，1：117～118.
关键词：PICC相关性血栓;药物干预;预防
PICC（Peripherally Inserted Central Cather）技术是指经外周静脉穿刺置入中心静脉导管的方法。临床上常用的外周静脉有贵要静脉，肘正中静脉，头静脉等。其导管尖端位于上腔静脉或锁骨下静脉，留置时间长，有相关报道称PICC导管通常可留置1年[1]。
1.PICC相关性血栓概述
1.1 PICC相关性血栓定义PICC相关性血栓是指PICC导管外壁或血管内壁血凝块的形成，是一种急性非化脓性炎症。
1.2 PICC相关性血栓的发生原因及时间
1.2.1 PICC相关性血栓发生原因静脉壁损伤、血流缓慢和血液的高凝状态是造成静脉血栓形成的三大要素[2]。PICC穿刺过程中护士操作不熟练，多次穿刺及送管不顺利都可导致静脉内膜的损伤;PICC置管后，导管对人体来说是异物，会使患者的血流在管内发生明显变化;此外恶性肿瘤，手术疼痛等应激反应也会使血液呈现高凝状态，这些都是血栓形成的相关因素。
1.2.2PICC相关性血栓的发生时间李丽君[3]等人研究报道，PICC相关性血栓平均发生时间为置管后15天。张业玲[4]等回顾性研究发现，形成PICC相关性静脉血栓的平均时间为置管后13天。
1.3 PICC相关性血栓的发生率文献报道，PICC置管时一次性成功的静脉血栓的发生率为23.3%，多次PICC置管的发生率则为38.0%。姚兰[5]报道，PICC置管选择静脉和部位的不同，PICC相关性血栓的发生率也会有所不同。头静脉置管发生相关性血栓的概率是贵要静脉的4倍，右侧置管的发生率明显低于左侧。
1.4 PICC相关性血栓的判断研究发现，PICC相关性血栓超过一半是无症状的。有症状的典型表现一般是留置部位局部突然发红，肿胀，软组织张力增高。患者通常主诉沿静脉走向有不同程度的疼痛，伴有局部皮肤发热[6]。无症状的血栓可通过静脉造影术或彩色多普勒超声诊断。静脉造影术是诊断血栓的金标准，但此项操作因价格昂贵、操作复杂、需要造影剂，且属于有创操作，所以不是临床上检查血栓的主要方法。彩色多普勒超声检查因其敏感度和特异度均可达到95%，且不属于有创操作，所以临床上目前多用此方法诊断血栓的发生[7]。
2.相关药物预防
药物干预是预防PICC相关性血栓形成中重要的措施之一。有相关研究发现老年患者行PICC置管后血栓发生率可高达35%，而预防性药物干预的患者静脉血栓发生率仅为11.7%。血液高凝状态是血栓形成的原因之一，肿瘤置管患者因其血液高凝状态以及化疗药物的刺激，发生静脉血栓的概率会更高[8]。急性期栓子极易脱落，若栓子脱落也可导致肺栓塞，严重者甚至危及患者的生命[15]。因此，做好PICC相关性血栓的预防具有重要的临床意义。
2.1 阿司匹林
阿司匹林（乙酰水杨酸，ASA）是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶，从而防止血栓烷A2的生成，对血小板聚集产生抑制作用来起到预防血栓形成的作用。
传统上，阿司匹林主要用于动脉血栓的预防。其在预防静脉血栓的作用一直得不到认可，近年来随着一系列关于阿司匹林预防静脉血栓相关的基础实验和临床研究所得的结论，证实阿司匹林在预防静脉血栓栓塞症（VTE）中具有重要的作用。第九版美国胸内科医生学会（ACCP）抗栓溶栓治疗指南中推荐可以考虑用阿司匹林预防骨科大手术后静脉血栓（Grade1B）[9]。2012年亚洲静脉血栓论坛（AVTF）也制定了运用于亚洲人群的预防静脉血栓的指南。但目前指南及相关研究并未推荐使用阿司匹林来预防PICC相关性血栓。
2.2 普通肝素
普通肝素（UFH），是由猪、牛、羊肠粘膜或猪、牛肺中提的，是一种粘多糖的硫酸酯。本品是通过激活抗凝血酶Ⅲ来发挥抗凝血作用的，主要用于防治血栓形成和栓塞。低剂量肝素的抗凝作用主要是通过中和活化酶凝血因子X（FXa），从而阻止凝血酶原转换为凝血酶。主要用于血液预置情况下抑制凝血酶的生成，作为预防性应用。足量肝素能中和凝血酶Ⅱ从而阻止纤维蛋白原转化为纤维蛋白。UFH通常以静脉注射给药，包括静脉间断推注和皮下注射。静脉间断推注：按0.8～1.0mg/kg每6h用药一次，每次给药前行凝血活酶时间（APTT）监测。皮下注射：起始剂量1mg/kg，每6h用药一次，给药前30min行APTT检查。本品常见的不良反应有出血及肝素诱导的血小板减少症，使用前后需定期检测凝血功能和血小板。贾葵[10]等报道，肝素的使用可明显减少恶性肿瘤患者手术后静脉血栓的发生率。张振香等[11]报道，在常规肝素封管的基础上联合使用小剂量的尿激酶封管，能有效预防脑血管病患者PICC相关性血栓的形成。老年置管患者可每日给予肝素10u，缓慢推注或肝素40u加入液体中静脉输入，以预防血栓形成。
2.3低分子肝素
低分子肝素（LMWH）是由普通肝素裂解制备而成的一类分子量较低的肝素的总称。常见的低分子肝素有：依诺肝素钠，那曲肝素钙，达肝素钠等。分子量约为4000～6500u。具有明显的抗凝血因子Xa活性，药效学研究表明LMWH可抑制体内外血栓和动静脉血栓的形成，但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合。目前我国推荐按100IU/kg/次抗凝治疗，q12h皮下注射，在预防性用药时减至1次/天。美国胸科医师协会第九版抗栓治疗及血栓防治指南中也提出LMWH是肿瘤患者最安全的静脉血栓预防用药，并且有一定的抗肿瘤作用，能延长恶性肿瘤患者的生存时间。有众多临床实验研究，LMWH因具有抗凝效果确切，使用方便，出血副作用小等优点，临床上已逐步取代普通肝素。相关实验证实，与普通肝素相比，低分子肝素能明显降低患者的死亡率，降低出血的发生及静脉血栓的再发。主要不良反应为出血，使用本品不應超过10天，治疗过程中应定期监测血小板计数、凝血酶原时间（PT）、APTT、纤维蛋白原（FIB）及肝、肾功能等，使用本品开始治疗时除非有禁忌症，否则应尽早给予口服抗凝药。 2.4华法林
华法林为间接作用的香豆类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。华法林的剂量反应关系变异很大，个体差异大。受多种因素影响，使用过程中应严密监测凝血功能。邹慧英[12]等研究也发现小剂量的华法林可以使PICC相关性血栓发生率由38%降到10%。雷奕[13]等研究发现，连续滴注尿激酶并联合应用华法林可显著减少导管血栓的发生。本品的优点是口服方便、有效，作用时间长。缺点是显效慢，作用过于持久，不易控制。用药期间必须检测凝血酶原时间，一般控制在25～30秒较好[14]。首次应用常与低分子肝素或普通肝素联合使用，建议剂量2.5～6.0mg/d，2～3天后开始测定凝血功能，当INR（国际标准化比值）稳定在2.0～3.0持续24小时后，停用低分子肝素或普通肝素，继续华法林治疗[15]。
2.5 利伐沙班
利伐沙班是一种新型口服抗凝药，口服方便，吸收迅速，无交叉耐药性，安全性高，很少受食物及药物的相互影响，不需要频繁抽血检测凝血功能，也不需要常规调整用药剂量[16]。本品不需要在抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）介导下对游离和结合的Xa因子具有高度的选择性和竞争性的抑制作用[17]。阻断了凝血酶生成的爆发，从而起到抑制血栓形成的作用。目前利伐沙班主要用以预防各种急、慢性血栓栓塞性疾病，常见的是应用于骨科大关节置换术后，如髋关节、膝关节等的置换术后预防深静脉血栓的形成，目前在国内外已有多项研究报道。但国内尚无应用利伐沙班预防PICC相关性血栓的研究报道。
3 小结
综上所述，目前临床上常用的预防静脉血栓的药物因治疗窗狭窄、个体差异大、药效易受多种食物和药物影响，需随时监测凝血功能等多种因素影响，致使在临床上使用受到限制。祁婧[18]等研究報道预防剂量的华法林、低分子肝素、肝素及抗血小板药物治疗都未发现对导管相关性静脉血栓的产生有保护作用。美国胸科医师协会出版的第8版（《抗栓与溶栓治疗循证指南》也指出，不建议预防性的使用华法林和低分子肝素来预防PICC相关性血栓的形成。因此临床上亟需一种新型安全高效的药物，可以应用于PICC相关性血栓预防中。利伐沙班，作为直接Xa因子抑制剂，因具有安全高效、口服方便、不用随时监测凝血功能等优点，并且在临床上关于预防骨关节置换术后深静脉血栓的相关研究已卓见成效，其能否应用于PICC相关性血栓的预防中还有待于进一步的探讨。
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[7]陈燕，肖璐，张红梅，胡坚，付小红，甘寒玲.老年病人PICC置管后抗凝治疗预防上肢静脉血栓的疗效观察[J].护理研究，2014，11（28）：3892～3894.
[8]邱国超，李旸，饶智国.恶性肿瘤患者PICC相关血栓形成危险因素分析[J].现代肿瘤医学，2015，23（12）：1741～1742.
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[12]邹慧英，李桂荣.PICC在肿瘤病人应用中的常见并发症及护理对策[J].全科护理，2012，10（12）：488～489.
[13]雷奕，李志革，韦坚.应用低分子肝素预防肿瘤患者导管相关性血栓形成的临床观察[N].广西医科大学学报，2011，28（1）：75～76.
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[16]陈强，权荣喜.利伐沙班与华法林治疗深静脉血栓性疾病的比较[J].现代预防医学，2010，37（18）：3597～3598.
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