公元541年，拜占庭帝国的查士丁尼大帝踌躇满志，打算再现罗马帝国的辉煌，但灾难降临到他和臣民的头上，那是一场前所未有的鼠疫。
　　鼠疫一开始袭击了拜占庭帝国治下的埃及，城市的街道上到处都是腐烂的尸体，随时有人走着走着就栽到地上，再也爬不起来。瘟疫同样摧毁了农村，谷物无人收割，大群家畜简直成了野生动物。
　　在拜占庭帝国的首都君士坦丁堡，约有半数以上的人口死亡。瘟疫使这座原本富丽堂皇的国际大都市彻底衰落了，直到几百年后才渐渐恢复元气。
　　羅马帝国的“复兴大业”也戛然而止，查士丁尼无力再组织任何一次有影响的军事行动，心灰意冷地带领臣民拜倒在基督面前。于是，整个帝国陷入宗教狂热。
　　鼠疫最猖獗的一次是在14世纪，被时人称为“黑死病”。
　　教会减轻不了灾难带给人们的痛苦，加之教会内部的腐化与堕落，不少人将瘟疫肆虐、“上帝发怒”归咎于教会。大批人口死亡后，许多财产无人继承，大量遗赠涌入教会，教会的挥霍现象更加严重，而牧师在瘟疫期间不肯为教徒进行临终圣事，或收取更高的费用，使人们对教会的憎恨进一步加剧。
　　在这场瘟疫中，虽有不少弃职而逃的教士，但也有教士奋不顾身、尽职尽责，所以他们的死亡率高于常人。在德国，约有1/3的教士死于瘟疫。
　　教士大量死亡使许多教职空缺，于是很多在瘟疫中死了妻子的人进入教会，他们多是文盲，即使会阅读也不理解意思。在瘟疫之后的数年里，教士的素质普遍下滑，教会的颓势也很难通过他们得到扭转。
　　此后，在政教冲突中，教会多处于弱势，加之旧贵族的地位受到打击，在中世纪与王权分庭抗礼的两大集团都受到重创，各国君王趁机利用渐涨的民族情绪加强集权。“民族至上，国家至上”在文艺复兴时期的许多著作里都有倡导，民族主义和爱国主义成为主要力量，基督教大一统的局势一去不返。