应用非线性混合效应模型(NONMEM)法分别建立丙戊酸在不同年龄阶段(婴幼儿、学龄前、学龄+青春期)的中国癫
患儿中的群体药代动力学(PPK)模型,为制定个体化给药方案提供一定参考。
收集518例(建模组404例,验证组114例)2010年至2013年在北京大学第一医院儿科门诊应用丙戊酸治疗的癫
患儿的临床资料,包括生物学资料、用药资料、血药浓度测定结果及同期生化指标。其中婴幼儿组191例,学龄前组172例,学龄+青春期组155例。采集有效血药谷浓度数据655个(建模组535个,验证组120个),其中婴幼儿组218个,学龄前组214个,学龄+青春期组223个。应用NONMEM软件,采用一级吸收和消除的一室模型,建立不同年龄组及全年龄组癫
患儿丙戊酸PPK模型。考察患儿的生物学信息以及联合用药对清除率(CL/F)和表观分布容积(V/F)的影响。采用1 000次自举法(Bootstrap)对模型进行验证。使用验证组数据来评价不同年龄组及全年龄组丙戊酸PPK模型的准确度和精密度,比较二者的平均预测误差(MPE)、平均绝对误差(MAE)和平均根方差(RMSE)。
不同年龄组及全年龄组丙戊酸最终模型:1.婴幼儿期:CL/F(L/h)=0.154×(WEIG/11.5)1.31,V/F(L)=3.32×(WEIG/11.5)2.49;2.学龄前期:CL/F(L/h)=0.211×(WEIG/18)0.534,V/F(L)=4.08;3.学龄+青春期:CL/F(L/h)=0.287×(WEIG/29.75)0.464,V/F(L)=7.05;4.全年龄组:CL/F(L/h)=0.197×(WEIG/18)0.648×1.09GEND,V/F(L)=4.25×(WEIG/18)0.714(GEND为性别,男=1,女=0;WEIG为体质量)。Bootstrap法结果与模型拟合值相符。验证组数据计算不同年龄组与全年龄组模型MPE、MAE和RMSE,结果显示不同年龄组模型各值均小于全年龄组模型,其具有更高的准确性和精确性。
结论应用NONMEM软件成功地建立了我国癫
儿童不同年龄阶段的丙戊酸PPK模型,其中体质量为影响清除率最重要的因素。不同年龄组模型相较于全年龄组模型具有更好的预测性。