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【摘 要】通过对异烟肼所致癫痫样发作1例分析如下。病历摘要：男，24岁，学生，因“咳嗽、咳痰1月余，加重伴发热1周”之主诉入院。患者于入院1月前受凉后出现咳嗽、咳痰，自按“上呼吸道感染”服用抗病毒药物及消炎药后上述症状无明显缓解。1周前咳嗽较前明显加重，并出现发热，测体温38.0℃，午后明显。， 双肺可见大量斑片状、片絮状阴影，其内可见多发空洞。血常规提示：WBC 6.7×109/L，N 0.84，Hb 115 g/L。既往体健，其同宿舍同学患“肺结核”。
【关键词】异烟肼；副作用；癫痫
【文章编号】1004-7484（2014）05-3197-02
1 资料与方法
1.1 一般资料：男，24岁，学生，因“咳嗽、咳痰1月余，加重伴发热1周”之主诉入院。入院查体：T 37.8e，P 88次/分，R 20次/分，，BP 130/75 mm Hg。双肺呼吸音粗，双肺未闻及干湿性啰音，心腹查体未见明显异常。双下肢水肿。入院后查肝功、肾功、电解质、尿常规、粪常规等结果正常。痰液查抗酸杆菌+++。入院诊断：继发性肺结核 双上中下 集（+）初治。入院后给予2HRZE/4HR四联抗结核治疗（异烟肼0.3g 1次/日，利福平0.6g 1次/日，吡嗪酰胺0.5g 3次/日，盐酸乙胺丁醇0.75g，1次/日）。治疗1周后患者体温逐渐恢复正常，咳嗽、咳痰明显减轻。服药第20天患者晨起洗脸时突然出现双眼上翻，牙关紧闭，口吐白沫，呼之不应。查双侧瞳孔4mm，对光反射灵敏，考虑异烟肼至癫痫样发作。
1.2 方法：立即抬入病房，保持呼吸道通畅，吸氧，维生素B6 0.3g+葡萄糖500ml静滴，地西泮5mg静脉注射镇静，20%甘露醇125ml快速静滴减轻脑水肿。约10分钟后患者意识转清，询问患者对当才发作无记忆。急查血常规、肾功、电解质、心肌酶等结果正常。后追问患者及其家属均无癫痫病史。行腰椎穿刺术查脑脊液常规、生化结果正常。未查见抗酸杆菌及新型新球菌等。头颅MRI未见异常，24小时视频脑电图未见明显异常。故考虑与异烟肼不良反应有关。遂停用异烟肼，维生素B6口服，促进药物排泄。1月后复查胸部CT示：肺部病灶較前明显吸收好转。痰查抗酸杆菌阴性。好转出院。出院随访1年，未再有癫痫发作。
2 讨论
此患者既往无癫痫及癫痫家族史，经停用异烟肼及使用维生素 B6、地西泮镇静等综合治疗，继续应用其他抗结核药，未再有癫痫样症状发作。并排除了原发性癫痫发作及结核性脑膜脑炎，新型隐球菌脑炎及电解质紊乱等引起的继发性癫痫。由此可判断患者出现癫痫样发作为异烟肼所致。
异烟肼（ isoniazid rimifon，INH） 是异烟酸的酰肼，异烟肼口服或注射均易吸收，使用后分布于全身体液和细胞液中，其中脑脊液、胸腹水、关节腔、肾、纤维化或干酪样病灶及淋巴结中含量较高。异烟肼大部分在肝脏内乙酰化为无效的乙酰异烟肼和异烟酸，少部分以原型从尿中排出。异烟肼在体内的乙酰化过程是在肝脏中乙酰转移酶的作用下完成的。当机体内缺乏 N - 乙酰转移酶时，乙酰化过程受阻，异烟肼的代谢减慢，易致蓄积中毒[1]。异烟肼引起癫痫的原理尚未完全清楚，目前多数学者认为，常规剂量异烟肼引起神经系统损害的原理是由于营养缺乏特别是菸草酸缺乏所引起的，因为菸草酸是体内构成辅酶Ⅰ及Ⅱ的物质，而异烟肼在化学结构上与菸草酸相类似，因此异烟肼在体内与菸草酸相互竞争，当异烟肼在体内量多而菸草酸储量减少时，则异烟肼就阻抑了菸草酸，并替代菸草酸成为辅Ⅰ及Ⅱ的构成部分，但由异烟肼所构成的辅酶Ⅰ及Ⅱ不能辅助细胞完成氧化还原反应，因此，机体便产生了菸草酸缺乏症，如陪拉格病、神经炎、脑炎及精神病等；另外有学者认为，与药物的单胺氧化酶抑制作用造成儿茶酚胺代谢障碍有关，是导致躁狂状态的重要原因[2]。有学者使用异烟肼液浸润过的滤纸贴于猫的大脑皮质，可引起全身痉挛发作，这种痉挛可能由于异烟肼在肝脏内分解为铵，对脑发生毒性作用所引起。另一方面，应用异烟肼后，脑内 γ - 氨基丁酸含量降低，可发生痉挛。其发生原理为异烟肼能与谷氨酸脱羟酶的辅酶 - 维生素 B6合成复合物，因此抑制了谷氨酸脱羟酶的活性，使谷氨酸不能变成 γ - 氨基丁酸、脑内 γ - 氨基丁酸的含量降低，因而引起癫痫[3]。有资料证明，急性中毒时，异烟肼在体内首先与金属形成络合物，然后再影响酶系统。病理变化上的表现为各器官高度充血，而以脑及脑膜为著，视神经束脱鞘、脊髓灰质软化、脑水肿等。
参考文献：
[1] 杨宝峰.药理学[M]. 北京： 人民卫生出版社，2006：450 - 452.
[2] McCandless D W. Models of Complex Partial Seizures： Animal Studies[M]//Epilepsy. Springer New York， 2012： 153-166.
[3] Adole P S， Singh A， Kharbanda P S， et al. Phenotypic interaction of simultaneously administered isoniazid and phenytoin in patients with tuberculous meningitis or tuberculoma having seizures[J]. European journal of pharmacology， 2013， 714（1）： 157-162.
【关键词】异烟肼；副作用；癫痫
【文章编号】1004-7484（2014）05-3197-02
1 资料与方法
1.1 一般资料：男，24岁，学生，因“咳嗽、咳痰1月余，加重伴发热1周”之主诉入院。入院查体：T 37.8e，P 88次/分，R 20次/分，，BP 130/75 mm Hg。双肺呼吸音粗，双肺未闻及干湿性啰音，心腹查体未见明显异常。双下肢水肿。入院后查肝功、肾功、电解质、尿常规、粪常规等结果正常。痰液查抗酸杆菌+++。入院诊断：继发性肺结核 双上中下 集（+）初治。入院后给予2HRZE/4HR四联抗结核治疗（异烟肼0.3g 1次/日，利福平0.6g 1次/日，吡嗪酰胺0.5g 3次/日，盐酸乙胺丁醇0.75g，1次/日）。治疗1周后患者体温逐渐恢复正常，咳嗽、咳痰明显减轻。服药第20天患者晨起洗脸时突然出现双眼上翻，牙关紧闭，口吐白沫，呼之不应。查双侧瞳孔4mm，对光反射灵敏，考虑异烟肼至癫痫样发作。
1.2 方法：立即抬入病房，保持呼吸道通畅，吸氧，维生素B6 0.3g+葡萄糖500ml静滴，地西泮5mg静脉注射镇静，20%甘露醇125ml快速静滴减轻脑水肿。约10分钟后患者意识转清，询问患者对当才发作无记忆。急查血常规、肾功、电解质、心肌酶等结果正常。后追问患者及其家属均无癫痫病史。行腰椎穿刺术查脑脊液常规、生化结果正常。未查见抗酸杆菌及新型新球菌等。头颅MRI未见异常，24小时视频脑电图未见明显异常。故考虑与异烟肼不良反应有关。遂停用异烟肼，维生素B6口服，促进药物排泄。1月后复查胸部CT示：肺部病灶較前明显吸收好转。痰查抗酸杆菌阴性。好转出院。出院随访1年，未再有癫痫发作。
2 讨论
此患者既往无癫痫及癫痫家族史，经停用异烟肼及使用维生素 B6、地西泮镇静等综合治疗，继续应用其他抗结核药，未再有癫痫样症状发作。并排除了原发性癫痫发作及结核性脑膜脑炎，新型隐球菌脑炎及电解质紊乱等引起的继发性癫痫。由此可判断患者出现癫痫样发作为异烟肼所致。
异烟肼（ isoniazid rimifon，INH） 是异烟酸的酰肼，异烟肼口服或注射均易吸收，使用后分布于全身体液和细胞液中，其中脑脊液、胸腹水、关节腔、肾、纤维化或干酪样病灶及淋巴结中含量较高。异烟肼大部分在肝脏内乙酰化为无效的乙酰异烟肼和异烟酸，少部分以原型从尿中排出。异烟肼在体内的乙酰化过程是在肝脏中乙酰转移酶的作用下完成的。当机体内缺乏 N - 乙酰转移酶时，乙酰化过程受阻，异烟肼的代谢减慢，易致蓄积中毒[1]。异烟肼引起癫痫的原理尚未完全清楚，目前多数学者认为，常规剂量异烟肼引起神经系统损害的原理是由于营养缺乏特别是菸草酸缺乏所引起的，因为菸草酸是体内构成辅酶Ⅰ及Ⅱ的物质，而异烟肼在化学结构上与菸草酸相类似，因此异烟肼在体内与菸草酸相互竞争，当异烟肼在体内量多而菸草酸储量减少时，则异烟肼就阻抑了菸草酸，并替代菸草酸成为辅Ⅰ及Ⅱ的构成部分，但由异烟肼所构成的辅酶Ⅰ及Ⅱ不能辅助细胞完成氧化还原反应，因此，机体便产生了菸草酸缺乏症，如陪拉格病、神经炎、脑炎及精神病等；另外有学者认为，与药物的单胺氧化酶抑制作用造成儿茶酚胺代谢障碍有关，是导致躁狂状态的重要原因[2]。有学者使用异烟肼液浸润过的滤纸贴于猫的大脑皮质，可引起全身痉挛发作，这种痉挛可能由于异烟肼在肝脏内分解为铵，对脑发生毒性作用所引起。另一方面，应用异烟肼后，脑内 γ - 氨基丁酸含量降低，可发生痉挛。其发生原理为异烟肼能与谷氨酸脱羟酶的辅酶 - 维生素 B6合成复合物，因此抑制了谷氨酸脱羟酶的活性，使谷氨酸不能变成 γ - 氨基丁酸、脑内 γ - 氨基丁酸的含量降低，因而引起癫痫[3]。有资料证明，急性中毒时，异烟肼在体内首先与金属形成络合物，然后再影响酶系统。病理变化上的表现为各器官高度充血，而以脑及脑膜为著，视神经束脱鞘、脊髓灰质软化、脑水肿等。
参考文献：
[1] 杨宝峰.药理学[M]. 北京： 人民卫生出版社，2006：450 - 452.
[2] McCandless D W. Models of Complex Partial Seizures： Animal Studies[M]//Epilepsy. Springer New York， 2012： 153-166.
[3] Adole P S， Singh A， Kharbanda P S， et al. Phenotypic interaction of simultaneously administered isoniazid and phenytoin in patients with tuberculous meningitis or tuberculoma having seizures[J]. European journal of pharmacology， 2013， 714（1）： 157-162.