【摘 要】
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目的：分析在脓毒症诱导的小鼠肺上皮细胞系MLE-12凋亡和小鼠急性肺损伤（ALI）过程中铁死亡的作用，并探讨谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）在这一过程的调节作用。方法：体外实验1将MLE-12细胞分为对照组、铁死亡抑制剂ferrostatin-1（Fer-1）组、脂多糖（LPS）组和LPS+Fer-1组，以考察铁死亡参与LPS诱导的MLE-12细胞凋亡；实验2将细胞分为：载体组和GPX4组，以考察
【基金项目】
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北京市卫生健康科研基金项目（No.20200081）；
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目的：分析在脓毒症诱导的小鼠肺上皮细胞系MLE-12凋亡和小鼠急性肺损伤（ALI）过程中铁死亡的作用，并探讨谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）在这一过程的调节作用。方法：体外实验1将MLE-12细胞分为对照组、铁死亡抑制剂ferrostatin-1（Fer-1）组、脂多糖（LPS）组和LPS+Fer-1组，以考察铁死亡参与LPS诱导的MLE-12细胞凋亡；实验2将细胞分为：载体组和GPX4组，以考察GPX4对LPS刺激诱导的MLE-12细胞损伤的影响；实验3将细胞分为：si-WTAP+si-NC组和si-WTAP+si-GPX4组，以考察Wilms肿瘤1相关蛋白（WTAP）对GPX4驱动的铁死亡影响。LPS刺激MLE-12细胞建立体外模型，然后将细胞用Fer-1和转染GPX4过表达质粒、WTAP特异性siRNA（si-WTAP）、GPX4特异性siRNA（si-GPX4）进行处理。分别通过CCK-8测定细胞活力，流式细胞术分析细胞凋亡，DCFH-DA测定细胞内活性氧（ROS）水平，荧光探针测定细胞内Fe2+水平和Western blot分析GPX4和WTAP表达水平。体内实验将小鼠随机分为4组：对照组、假手术组、盲肠结扎穿刺（CLP）12 h组和CLP 24 h组，每组12只。进行H＆E染色以评估小鼠的肺损伤，并采用试剂盒法检测肺匀浆中的铁含量、丙二醛（MDA）和谷胱甘肽（GSH）水平。结果：与对照组相比，随着LPS暴露时间的延长，细胞中ROS水平和Fe2+水平显著增加（P＜0.05），铁死亡标志物GPX4的蛋白表达逐渐降低，WTAP蛋白水平以及WTAP/GPX4比例显著增加（P＜0.05）。相对于LPS组，在LPS+Fer-1组中细胞活力显著增加（P＜0.05），细胞凋亡百分率、ROS水平和Fe2+水平显著降低（P＜0.05）。与载体组相比，GPX4组细胞中GPX4表达及细胞活力显著增加（P＜0.05），细胞凋亡百分比、ROS水平和Fe2+水平显著降低（P＜0.05）。与si-WTAP+si-NC组相比，si-WTAP+si-GPX4组MLE-12细胞中ROS水平和Fe2+水平显著增加（P＜0.05）。与假手术组相比，CLP 12 h组和CLP 24 h组小鼠肺组织学评分和肺匀浆中铁含量、MDA水平和WTAP蛋白表达显著升高（P＜0.05），肺组织中GPX4蛋白表达和GSH水平显著降低（P＜0.05）。结论：WTAP介导的m6A修饰可能是GPX4的上游目标，并通过降低GPX4水平以促进脓毒症诱导的MLE-12细胞凋亡和小鼠ALI过程中的铁死亡。
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