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【摘要】 目的：探讨经颅多普勒发泡实验（c-TCD）联合经胸发泡实验及经食道超声在不明原因缺血性脑卒中患者卵圆孔未闭（PFO）筛查中的应用价值。方法：选择2017年1-12月在本院神经内科就诊的隐源性脑卒中（CS）患者60例，行头颅CT或MRI检查诊断缺血性脑卒中，并行常规实验室检查、经胸超声心动图（TTE）、颈动脉彩超、下肢静脉彩超、24 h动态心电图排除其他明确高危因素。所有患者行經颅多普勒发泡实验（c-TCD）联合经胸发泡实验（即经胸右心声学造影）及经食道超声心动图（TEE）检测，评价两种方法的诊断价值。结果：60例患者中经TEE检出率为53.3%（32/60），发泡实验平静呼吸时检出率为58.3%（35/60），两者比较差异无统计学意义（P>0.05）;发泡实验行Valsalva动作后检出率为71.6%（43/60），与TEE相比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：经颅多普勒发泡实验联合经胸发泡实验对缺血性脑卒中患者卵圆孔未闭的检出有较高的敏感性，行Valsalva动作后可提高敏感性，可作为诊断PFO的首选非侵入性方法。
【关键词】 经食道超声心动图; 发泡实验; 隐源性缺血性脑卒中; 卵圆孔未闭
【Abstract】 Objective：To expore the value of transcranial Doppler ultrasound foaming test （c-TCD） joint transthoracic ultrasound foaming test and transesophageal echocardiography （TEE） for detection of patent foramen ovale （PFO） in patients with cryptogenic ischemic stroke（CS）.Method：A total of 60 patients with cryptogenic ischemic stroke （CS） treated in neurology department of our hospital from January to December 2017 were selected for study.All patients were diagnosed as ischemic stroke with CT and MRI.Regular laboratory examination，transthoracic echocardiography（TTE），carotid artery ultrasonograph，leg vein ultrasonography and 24 hours dynamic electrocardiogram were performed to eliminate other clear risk factors.All stroke patients underwent c-TCD joint transthoracic ultrasound foaming test （right heart contrast echocardiography） and TEE，evaluated the diagnostic value of two methods.Result：In 60 cases of CS，the detection rate of TEE was 53.3%（32/60），and the detection rate of ultrasound foaming test in normal respiration was 58.3%（35/60）.There was no significant difference between the two methods（P>0.05）.The detection rate of ultrasound foaming test in Valsalva was 71.6%（43/60），the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：c-TCD joint transthoracic ultrasound foaming test is an excellent method for PFO identification with high sensibility while under Valsalva.It can be used as the preferred non-invasive method for suspected PFO in patients with CS before TEE.
【Key words】 Transthoracic echocardiography; Ultrasound foaming test; Cryptogenic ischemic stroke;Patent foramen ovale
First-author’s address：The First Hospital of Nanchang City，Nanchang 330008，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.01.039
缺血性脑卒中在我国的发病率呈逐年上升趋势，并且具有较高的致残率，已成为威胁人类健康的主要疾病之一。除因大动脉粥样硬化、心源性栓塞、小动脉闭塞等引起的脑卒中以外，未发现常见致病因素者称为隐源性缺血性脑卒中（cryptogenic ischemic stroke，CS）。目前认为有40%以上的缺血性卒中为CS[1]，尽管进行了完善的检查，病因依然不完全明确，不能进行针对性的二级预防[2]，其病因主要包括：卵圆孔未闭合并静脉栓子、阵发性心房颤动、感染、中毒、血管痉挛等[3]。其中，卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）可作为来自静脉循环“反常性栓子”的通道导致脑梗死，是导致CS的一个重要病因[4]。传统检出PFO方法主要是经胸超声心动图，但由于受检查者自身水平以及患者声窗条件等客观因素导致PFO检出率并不高，随着经食道超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）的广泛应用，PFO的检出率大大提高，是目前PFO诊断的金标准[5-6]。但是，TEE为侵入性操作，患者痛苦较大，并且有检查的相对和绝对禁忌证，限制了其应用。近年来多项研究结果表明，c-TCD可作为PFO的无创筛查手段。本研究探讨c-TCD联合经胸发泡实验及TEE对CS患者PFO的诊断价值，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2017年1-12月在本院神经内科就诊的隐源性脑卒中（CS）患者60例，男29例，女21例;年龄21～50岁，平均（44.3±6.42）岁。完善常规实验室检查、经胸超声心动图（TTE）、颈动脉彩超、下肢静脉彩超、24 h动态心电图，证实无房颤、心律失常、风湿性心脏病、心房黏液瘤等心脏器质性疾病。纳入标准：通过头颅CT或MRI证实的脑梗死患者，根据TOAST分型暂定为隐源性脑卒中患者，符合2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南[7]。排除标准：（1）经检查已明确的病因（如：大动脉粥样硬化、心源性栓塞、小动脉闭塞等）引起的脑卒中;（2）排除脑出血、脑动脉炎性病变;（3）已证实的心脏器质性疾病（房颤、心律失常、风湿性心脏病、心脏手术等）;（4）心肝肾严重损害、血液系统疾病及恶性肿瘤等无法完成 TEE或 c-TCD检查者。本研究获医院临床试验伦理委员会批准，所有患者检查前均签署知情同意书。
1.2 仪器与方法
1.2.1 TEE检查仪器及方法 应用Philips iE33超声诊断仪，食道探头X7-2，频率2～4 MHz。检查者为本院超声科主治医师以上级别并且具有多年TEE操作经验者完成。患者禁食、禁饮6 h以上，检查前询问患者有无相对及绝对禁忌证，给予10 mL利多卡因胶浆行咽部局麻。患者取左側卧位，口含张口器，将探头送入食管中段，清楚显示心脏，取双房心及大动脉短轴切面，充分显示房间隔，旋转晶片0°～180°多切面观察，观察卵圆孔处有无房间隔膨出瘤，房间隔有无回声中断，结合彩色多普勒血流显像，观察房间隔卵圆窝处有无穿隔血流束，血流束有无加速度，以确定是否存在卵圆孔未闭及其形态、大小。
1.2.2 c-TCD联合经胸发泡实验 采用深圳德力凯公司EMS-9型经颅多普勒超声诊断仪（频率为1.6 MHz），经胸常规心脏超声采用Philips iE33超声诊断仪（M3S相控阵探头，频率1.5～4.0 MHz）。患者取平卧位，由一名医生对大脑中动脉进行血流检测，深度一般调至55 mm左右，调低增益参数;另一名超声医生行常规经胸心脏超声检查，取患者心尖四腔心切面观察心脏。生理盐水微泡剂制备方法：取两支10 mL注射器，用一支抽8 mL生理盐水，另一支抽1 mL空气，分别与一个医用三通阀的两个端口相连，另一端口连接一支7号头皮针进行肘静脉穿刺成功后，抽取受检者静脉血1 mL至内有8 mL生理盐水的注射器中，调节三通旋钮后，全部推入内有1 mL空气的注射器中混合，然后快速往返推注，使血液、生理盐水和空气充分混匀，快速由肘静脉注入。观察右侧大脑中动脉血流速度及频谱形态变化，检测到数个短时程、高强度、与血流方向一致的异常声频血流信号（微气泡栓子）则判断为微泡实验阳性，超声医师观察在右房显影后10 s内，左房出现微气泡的个数。随后，再次注射微泡剂，嘱患者在10 s内行Valsalva动作，记录10 s内大脑中动脉的微气泡栓子信号及左心内出现微气泡的个数，判断为发泡实验阳性，即诊断为PFO。根据心脏彩超一帧图像上检测到左房微气泡的数量评价房水平右向左分流的程度[8]，无分流：0个，轻度：1～10个，中度：11～25个，重度：25个以上（轻度和中度分流统称为少量分流，重度分流称为大量分流）。
1.3 统计学处理 使用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
60例患者中经TEE检出率为53.3%（32/60），发泡实验平静呼吸时检出率为58.3%（35/60），两者在PFO检出方面比较差异无统计学意义（字2=0.34，P>0.05）;发泡实验行Valsalva动作后检出率为71.6%（43/60），与TEE相比较差异有统计学意义（字2=4.30，P<0.05）。典型病例图见图1～3。
3 讨论
卵圆孔是胎儿发育必需的一个生命通道，正常情况下在出生后5～7个月随着肺循环的建立、左心房压力增高而关闭。对于大于3岁仍未闭合者，则称为卵圆孔未闭。PFO是一种常见的先天性心脏病，成人PFO的发生率为25%[9]。长期以来人们认为PFO一般不引起两房间的分流，对心脏的血流动力学并无影响，未能得到充分的重视。近年来研究发现PFO是年轻脑卒中患者的常见危险因素，与CS关系密切。
PFO导致CS的机制是反常栓塞：正常情况下，来自静脉系统的小栓子会被肺循环的毛细血管网滤过而无法到达动脉系统，不引起栓塞，但如果存在异常通道，当右心压力高于左心，静脉系统的栓子回到右心后，不经过肺循环，而直接通过未闭的卵圆孔进入左心，流人体循环，堵塞颅内动脉，从而导致脑组织缺血[10-11]。PFO的分流大小、是否合并房间隔膨出瘤及右心压力的增高等都是反常性栓塞的好发因素。卵圆孔缺损直径<2 mm为小型，2～4 mm为中型，>4 mm为大型，大多数CS患者卵圆孔缺损直径都达到中、大型[12]
本研究采用c-TCD联合经胸发泡实验同时进行，是为了减少因检查者自身原因导致检查漏诊率，提高检查一致性，所有病例c-TCD及经胸发泡实验结果均吻合。本研究中，有8例患者行发泡实验平静呼吸时检测结果为阴性，而行Valsalva动作后结果为阳性，这是因为Valsalva动作使右心压力增加，使左右心房间的压力差分流量增大，从而增加卵圆孔开放率和面积[13-14]，增加了产生微栓子的数量，提高了检测的敏感性。选择注射后10 s进行Valsalva动作，是参照国外经验，因为注射后微泡到达右心房的时间为4～6 s，10 s时右心房的微泡数最多。此外，需要强调的是发泡实验检测PFO必须是根据10 s内观察到的微气泡个数来判断，因为c-TCD检测到的右向左分流还可能来自肺内分流，如肺动静脉瘘就存在肺动静脉间的分流，导致出现假阳性，PFO患者微泡多于5个心动周期出现，而肺动静脉瘘多于5～10个心动周期之后出现[15-16]。 在本研究中，TCD发泡试验平静呼吸时阳性为35例，而TEE为32例，两种方法在诊断PFO方面比较差异无统计学意义（P>0.05），与国内学者研究结果相同[17]。对结果进一步分析，笔者认为3例TCD发泡试验（平静呼吸）为阳性而TEE阴性的患者，可能是由于卵圆孔未闭的孔径较小，无法探查处右向左分流，TEE从而为阴性结果，因此，笔者认为TCD对于较小的PFO的诊断更有优势，随着分流量增加，TEE阳性率才逐渐增加，这与国内的研究相似[18]。
发泡实验与TEE各有优缺点，与TEE相比，发泡实验不需要使用镇静剂，患者无痛苦，能很好地配合检查，完成标准的Valsalva动作，显著提高PFO检出的敏感性和特异性，可以作为进行经食道超声检查前的筛查手段。但它的缺点是不能直接看到房间隔部位的分流，是一个间接的手段。TEE也具有较高的敏感性和特异性，能明确诊断PFO，虽为有创性手段，但和发泡实验相比，经食道超声最大的优势是可以直接看到卵圆孔未闭的形态学特征，更好地指导临床选择治疗方案，是目前卵圆孔未闭的首选诊断方法[19]。而中青年因存在PFO引起的CS或偏头痛，要尽早行卵圆孔封堵术治疗，减少脑卒中发生，提高患者的生存率[20]。因此，建议临床上对于CS患者，特别是中青年患者，或者考虑反常性栓塞的患者，可首先行发泡试验检查，以确定有无PFO的可能性[21]，若结果为阳性，再行TEE检查，将两项检查结合起来，能够更加准确地筛查并且诊断PF0右向左分流的程度，为临床治疗提供帮助。
参考文献
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（收稿日期：2018-05-14） （本文编辑：周亚杰）
【关键词】 经食道超声心动图; 发泡实验; 隐源性缺血性脑卒中; 卵圆孔未闭
【Abstract】 Objective：To expore the value of transcranial Doppler ultrasound foaming test （c-TCD） joint transthoracic ultrasound foaming test and transesophageal echocardiography （TEE） for detection of patent foramen ovale （PFO） in patients with cryptogenic ischemic stroke（CS）.Method：A total of 60 patients with cryptogenic ischemic stroke （CS） treated in neurology department of our hospital from January to December 2017 were selected for study.All patients were diagnosed as ischemic stroke with CT and MRI.Regular laboratory examination，transthoracic echocardiography（TTE），carotid artery ultrasonograph，leg vein ultrasonography and 24 hours dynamic electrocardiogram were performed to eliminate other clear risk factors.All stroke patients underwent c-TCD joint transthoracic ultrasound foaming test （right heart contrast echocardiography） and TEE，evaluated the diagnostic value of two methods.Result：In 60 cases of CS，the detection rate of TEE was 53.3%（32/60），and the detection rate of ultrasound foaming test in normal respiration was 58.3%（35/60）.There was no significant difference between the two methods（P>0.05）.The detection rate of ultrasound foaming test in Valsalva was 71.6%（43/60），the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：c-TCD joint transthoracic ultrasound foaming test is an excellent method for PFO identification with high sensibility while under Valsalva.It can be used as the preferred non-invasive method for suspected PFO in patients with CS before TEE.
【Key words】 Transthoracic echocardiography; Ultrasound foaming test; Cryptogenic ischemic stroke;Patent foramen ovale
First-author’s address：The First Hospital of Nanchang City，Nanchang 330008，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.01.039
缺血性脑卒中在我国的发病率呈逐年上升趋势，并且具有较高的致残率，已成为威胁人类健康的主要疾病之一。除因大动脉粥样硬化、心源性栓塞、小动脉闭塞等引起的脑卒中以外，未发现常见致病因素者称为隐源性缺血性脑卒中（cryptogenic ischemic stroke，CS）。目前认为有40%以上的缺血性卒中为CS[1]，尽管进行了完善的检查，病因依然不完全明确，不能进行针对性的二级预防[2]，其病因主要包括：卵圆孔未闭合并静脉栓子、阵发性心房颤动、感染、中毒、血管痉挛等[3]。其中，卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）可作为来自静脉循环“反常性栓子”的通道导致脑梗死，是导致CS的一个重要病因[4]。传统检出PFO方法主要是经胸超声心动图，但由于受检查者自身水平以及患者声窗条件等客观因素导致PFO检出率并不高，随着经食道超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）的广泛应用，PFO的检出率大大提高，是目前PFO诊断的金标准[5-6]。但是，TEE为侵入性操作，患者痛苦较大，并且有检查的相对和绝对禁忌证，限制了其应用。近年来多项研究结果表明，c-TCD可作为PFO的无创筛查手段。本研究探讨c-TCD联合经胸发泡实验及TEE对CS患者PFO的诊断价值，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2017年1-12月在本院神经内科就诊的隐源性脑卒中（CS）患者60例，男29例，女21例;年龄21～50岁，平均（44.3±6.42）岁。完善常规实验室检查、经胸超声心动图（TTE）、颈动脉彩超、下肢静脉彩超、24 h动态心电图，证实无房颤、心律失常、风湿性心脏病、心房黏液瘤等心脏器质性疾病。纳入标准：通过头颅CT或MRI证实的脑梗死患者，根据TOAST分型暂定为隐源性脑卒中患者，符合2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南[7]。排除标准：（1）经检查已明确的病因（如：大动脉粥样硬化、心源性栓塞、小动脉闭塞等）引起的脑卒中;（2）排除脑出血、脑动脉炎性病变;（3）已证实的心脏器质性疾病（房颤、心律失常、风湿性心脏病、心脏手术等）;（4）心肝肾严重损害、血液系统疾病及恶性肿瘤等无法完成 TEE或 c-TCD检查者。本研究获医院临床试验伦理委员会批准，所有患者检查前均签署知情同意书。
1.2 仪器与方法
1.2.1 TEE检查仪器及方法 应用Philips iE33超声诊断仪，食道探头X7-2，频率2～4 MHz。检查者为本院超声科主治医师以上级别并且具有多年TEE操作经验者完成。患者禁食、禁饮6 h以上，检查前询问患者有无相对及绝对禁忌证，给予10 mL利多卡因胶浆行咽部局麻。患者取左側卧位，口含张口器，将探头送入食管中段，清楚显示心脏，取双房心及大动脉短轴切面，充分显示房间隔，旋转晶片0°～180°多切面观察，观察卵圆孔处有无房间隔膨出瘤，房间隔有无回声中断，结合彩色多普勒血流显像，观察房间隔卵圆窝处有无穿隔血流束，血流束有无加速度，以确定是否存在卵圆孔未闭及其形态、大小。
1.2.2 c-TCD联合经胸发泡实验 采用深圳德力凯公司EMS-9型经颅多普勒超声诊断仪（频率为1.6 MHz），经胸常规心脏超声采用Philips iE33超声诊断仪（M3S相控阵探头，频率1.5～4.0 MHz）。患者取平卧位，由一名医生对大脑中动脉进行血流检测，深度一般调至55 mm左右，调低增益参数;另一名超声医生行常规经胸心脏超声检查，取患者心尖四腔心切面观察心脏。生理盐水微泡剂制备方法：取两支10 mL注射器，用一支抽8 mL生理盐水，另一支抽1 mL空气，分别与一个医用三通阀的两个端口相连，另一端口连接一支7号头皮针进行肘静脉穿刺成功后，抽取受检者静脉血1 mL至内有8 mL生理盐水的注射器中，调节三通旋钮后，全部推入内有1 mL空气的注射器中混合，然后快速往返推注，使血液、生理盐水和空气充分混匀，快速由肘静脉注入。观察右侧大脑中动脉血流速度及频谱形态变化，检测到数个短时程、高强度、与血流方向一致的异常声频血流信号（微气泡栓子）则判断为微泡实验阳性，超声医师观察在右房显影后10 s内，左房出现微气泡的个数。随后，再次注射微泡剂，嘱患者在10 s内行Valsalva动作，记录10 s内大脑中动脉的微气泡栓子信号及左心内出现微气泡的个数，判断为发泡实验阳性，即诊断为PFO。根据心脏彩超一帧图像上检测到左房微气泡的数量评价房水平右向左分流的程度[8]，无分流：0个，轻度：1～10个，中度：11～25个，重度：25个以上（轻度和中度分流统称为少量分流，重度分流称为大量分流）。
1.3 统计学处理 使用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
60例患者中经TEE检出率为53.3%（32/60），发泡实验平静呼吸时检出率为58.3%（35/60），两者在PFO检出方面比较差异无统计学意义（字2=0.34，P>0.05）;发泡实验行Valsalva动作后检出率为71.6%（43/60），与TEE相比较差异有统计学意义（字2=4.30，P<0.05）。典型病例图见图1～3。
3 讨论
卵圆孔是胎儿发育必需的一个生命通道，正常情况下在出生后5～7个月随着肺循环的建立、左心房压力增高而关闭。对于大于3岁仍未闭合者，则称为卵圆孔未闭。PFO是一种常见的先天性心脏病，成人PFO的发生率为25%[9]。长期以来人们认为PFO一般不引起两房间的分流，对心脏的血流动力学并无影响，未能得到充分的重视。近年来研究发现PFO是年轻脑卒中患者的常见危险因素，与CS关系密切。
PFO导致CS的机制是反常栓塞：正常情况下，来自静脉系统的小栓子会被肺循环的毛细血管网滤过而无法到达动脉系统，不引起栓塞，但如果存在异常通道，当右心压力高于左心，静脉系统的栓子回到右心后，不经过肺循环，而直接通过未闭的卵圆孔进入左心，流人体循环，堵塞颅内动脉，从而导致脑组织缺血[10-11]。PFO的分流大小、是否合并房间隔膨出瘤及右心压力的增高等都是反常性栓塞的好发因素。卵圆孔缺损直径<2 mm为小型，2～4 mm为中型，>4 mm为大型，大多数CS患者卵圆孔缺损直径都达到中、大型[12]
本研究采用c-TCD联合经胸发泡实验同时进行，是为了减少因检查者自身原因导致检查漏诊率，提高检查一致性，所有病例c-TCD及经胸发泡实验结果均吻合。本研究中，有8例患者行发泡实验平静呼吸时检测结果为阴性，而行Valsalva动作后结果为阳性，这是因为Valsalva动作使右心压力增加，使左右心房间的压力差分流量增大，从而增加卵圆孔开放率和面积[13-14]，增加了产生微栓子的数量，提高了检测的敏感性。选择注射后10 s进行Valsalva动作，是参照国外经验，因为注射后微泡到达右心房的时间为4～6 s，10 s时右心房的微泡数最多。此外，需要强调的是发泡实验检测PFO必须是根据10 s内观察到的微气泡个数来判断，因为c-TCD检测到的右向左分流还可能来自肺内分流，如肺动静脉瘘就存在肺动静脉间的分流，导致出现假阳性，PFO患者微泡多于5个心动周期出现，而肺动静脉瘘多于5～10个心动周期之后出现[15-16]。 在本研究中，TCD发泡试验平静呼吸时阳性为35例，而TEE为32例，两种方法在诊断PFO方面比较差异无统计学意义（P>0.05），与国内学者研究结果相同[17]。对结果进一步分析，笔者认为3例TCD发泡试验（平静呼吸）为阳性而TEE阴性的患者，可能是由于卵圆孔未闭的孔径较小，无法探查处右向左分流，TEE从而为阴性结果，因此，笔者认为TCD对于较小的PFO的诊断更有优势，随着分流量增加，TEE阳性率才逐渐增加，这与国内的研究相似[18]。
发泡实验与TEE各有优缺点，与TEE相比，发泡实验不需要使用镇静剂，患者无痛苦，能很好地配合检查，完成标准的Valsalva动作，显著提高PFO检出的敏感性和特异性，可以作为进行经食道超声检查前的筛查手段。但它的缺点是不能直接看到房间隔部位的分流，是一个间接的手段。TEE也具有较高的敏感性和特异性，能明确诊断PFO，虽为有创性手段，但和发泡实验相比，经食道超声最大的优势是可以直接看到卵圆孔未闭的形态学特征，更好地指导临床选择治疗方案，是目前卵圆孔未闭的首选诊断方法[19]。而中青年因存在PFO引起的CS或偏头痛，要尽早行卵圆孔封堵术治疗，减少脑卒中发生，提高患者的生存率[20]。因此，建议临床上对于CS患者，特别是中青年患者，或者考虑反常性栓塞的患者，可首先行发泡试验检查，以确定有无PFO的可能性[21]，若结果为阳性，再行TEE检查，将两项检查结合起来，能够更加准确地筛查并且诊断PF0右向左分流的程度，为临床治疗提供帮助。
参考文献
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（收稿日期：2018-05-14） （本文编辑：周亚杰）