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目的
分析不明原因智力障碍或发育迟缓患儿已知基因的新生点变异。
方法收集首都儿科研究所附属儿童医院神经内科门诊2015年9月至2017年4月就诊的120例智力障碍或发育迟缓患儿，采用目标基因捕获测序技术进行遗传病因诊断，根据美国医学遗传学与基因组学学会对基因变异解读的指南，利用多种生物信息学软件分析测序数据，结合患儿的表型，对明确或疑似致病性基因变异采用Sanger测序方法进行验证及父母传递分析，同时对新生点变异患儿的致病基因的生理功能及分子信号通路进行比较。
结果120例患儿中发现23例携带明确致病性新生点变异，新生点变异发生率为19.2%，23例患儿中男12例、女11例，年龄2个月～6岁6个月。早发性癫痫脑病5例，精神发育迟滞5、6、8、19、20、22、39型各1例，Weill-Marchesani综合征2型1例，Wiedemann-Steiner综合征1例，Coffin-Siris综合征2例，Rubinstein-Taybi综合征1例，GLUT1缺陷综合征1例，Rett综合征1例，心面皮肤综合征3型1例，神经退行性变伴脑铁沉积1例，胼胝体局部发育不全1例，先天性眼外肌纤维化1例，其中共发现了20种新突变。对其中6例新生点变异的携带者及其父母外周血DNA样本进行基于扩增子的深度测序，均未发现体细胞变异。20个致病基因主要参与染色质重塑、转录调控、自噬体装配、MAPK信号通路、DNA甲基化、钾离子及钠离子转运、细胞骨架装配及骨骼肌发育等，显著富集于以下几个生物学过程：Ras信号通路、转录因子结合及癌症相关信号通路等。
结论智力障碍或发育迟缓病因复杂，有害的新生点变异在不明原因智力障碍或发育迟缓疾病发生中具有重要作用，基于核心家系的目标外显子组捕获测序有助于患者的明确诊断和更多基因的发现。