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摘要：目的 探讨三维适形放疗同步联合紫杉醇与顺铂或者顺铂与5-氟尿嘧啶两种不同化疗方案在中晚期食管鳞癌中的近期疗效及毒副反应。方法 回顾性分析2010年1月至2011年1月期间30名在我院被确诊为中晚期食管鳞癌并行三维适形放疗同步联合紫杉醇与顺铂化疗或者同步联合顺铂与5-氟尿嘧啶化疗患者的临床资料，采用SPSS 17.0统计学软件包进行统计学分析和处理，观察两组患者在有效率、毒副反应以及生存率方面有无差别。结果 三维适形放疗同步联合紫杉醇与顺铂化疗的有效率85.4%，三维适形放疗同步联合顺铂与5-氟尿嘧啶化疗方案的有效率65.4%，两组差异有统计学意义（P<0.05），但在1年生存率方面两组差异无统计学意义（76.3% vs 64.1%，P >0.05）。两组患者治疗后的主要毒副作用是白细胞降低、急性食管炎以及消化道反应，两组间的发生率差异均有统计学意义（P <0.05）。结论 紫杉醇联合顺铂同步三维适形放疗能够增加临床缓解率，提高有效率，急性毒副反应主要是白细胞降低，治疗后患者耐受性较好，该方案不能提高长期生存率。
关键词： 中晚期食管鳞癌；同步放化疗；近期疗效；毒副反应
食管癌（Esophageal Cancer，EC）是我国常见的恶性肿瘤之一，目前治疗方法有手术、放疗、化疗及分子靶向治疗等多种手段，但大多数食管癌患者确诊时已属中晚期，预后欠佳。我科近年来对中晚期食管鳞癌患者运用三维适形放疗同步联合紫杉醇与顺铂化疗方案取得满意疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析2009年1月至2011年1月期间在我院被确诊为中晚期食管鳞癌（Ⅱb ～Ⅲb 期）并行放、化疗的所有患者，其中行三维适形放疗同步联合紫杉醇与顺铂化疗的患者共16例，男性10例，女性6例，中位年龄49.3岁（44岁-65岁）；行三维适形放疗同步联合顺铂与5-FU化疗的患者共14例，男性9例，女性5例，中位年龄47.6岁（33岁-60岁）。所有患者均是首次治疗；KPS评分80-100分，能耐受放疗；血常规、肝肾功能及心脏功能基本正常，无主要器官的功能障碍；在治疗前无食管穿孔，出血及广泛远处转移。
1.2 临床分期标准
所有患者均参考非手术食管癌临床分期标准[1]确定分期
1.3 治疗方法
同步化、放疗方案。紫杉醇与顺铂联合放疗（TP+RT方案）：紫杉醇60mg/m2，静脉滴注，第一天及第八天，顺铂30mg/m2，静脉滴注，第二、第三天，每21天为一周期；顺铂与5-FU联合放疗（PF+RT方案）：顺铂30mg/m2， 静脉滴注，第一、第二天，5-FU 350mg/m2及LV 100mg/m2，静脉滴注，第一至第五天，每21天为一周期。所有病例均采用三维适形照射技术，单次剂量Dt2Gy/F，5次/周，总剂量Dt 60Gy/30F/6～7周，要求靶区内的剂量分布均匀（95%～100%的等剂量线包括靶体积，PTV：93%～107%）。转移的淋巴结行局部照射剂量相同。同时要求双肺、脊髓、心脏等在耐受剂量范围之内。从放疗的第一天开始同时行化疗，放疗期间一共给予了2周期化疗。在同步放化疗结束后1～3个月所有患者再分别给予上述化疗方案行巩固治疗2～4个周期。
1.4 评价标准
近期疗效评价。近期疗效判断标准均参考1989年万钧等[2]制定的评价标准执行，于2周期同步放化疗结束时及巩固化疗结束后1～3个月行食管镜、食管钡餐检查及胸腹部CT检查进行评价。
治疗后相关的不良反应。按照世界卫生组织（WHO）有关抗癌药物毒性反应的分级标准和美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）急性放射性损伤分级标准[3]评价。
1.5 随访及统计学处理
所有患者治疗后均采用电话、门诊或住院等方式进行生存随访，生存时间或总生存率（OS）是指患者自首次治疗起到患者死亡或末次随访时间。采用SPSS 17.0统计学软件包进行统计学分析和处理，将P <0.05定义为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效
紫杉醇与顺铂联合放疗组治疗结束后有1例患者出现双肺转移，临床完全缓解率为33.3%，总有效率85.4%（13/16）；顺铂与5-FU联合放疗组于治疗过程中出现肺转移1例，肝转移1例，两组未均出现死亡病例，临床完全缓解率为19.2%，近期有效率65.4%，两组患者疾病局部控制率分别为77.8%和63.6%。
2.2 治疗后的相关副反应
几乎所有患者均出现0-1级的血红蛋白减少及血小板减少，但未监测到出现过敏反应、肾功能损害及心脏毒性。其中紫杉醇与顺铂联合放疗组中有77.8%的患者出现1-2级的白细胞减少，而在顺铂与5-FU联合放疗组中发生率为41.1%；在1-3级的放射性食管炎方面，紫杉醇与顺铂联合放疗组和顺铂与5-FU联合放疗组的发生率分别为33.3%，18%；22.2%，54.3%；0%，9.1%（Z =-1.611，P =0.143），同样，在1-3级的恶心、呕吐消化道反应方面两组比率分别是44.4%，45.4%；16.7%，36.4%；0%，5.6%，但经秩和检验发现两组间均无显著差异（Z =-1.602，P =0.130）。在疲乏、肝功能损害、放射性气管炎、放射性皮肤反应、口腔炎及关节痛及肌肉痛等方面两组的差异也均无统计学意义（P 均>0.05）。
2.3 生存情况 所有患者随访至少一年，末次随访时间截止至2011年12月31日，中位随访时间12.3个月（6.0个月～14.0个月），随访率92%。两组患者1年生存率分别为76.3%vs 64.1%，无统计学差异（χ2=2.511，P =0.126）。
3 讨论
Cooper等[4]RTOG 85-01试验在食管癌的同步放化疗方面首开先河，结果显示放疗同时联用PF方案化疗的患者和仅行单纯放疗患者的中位生存期分别为14个月和9个月，肿瘤残留率分别为25%，37%（P <0.05），五年生存率两组分别为26%和0%，根据该项研究的结果，对于那些不能手术的食管癌患者应用顺铂和5-FU化疗同步50.4Gy放疗成为标准的治疗策略。Wrong等人[5]对19个随机对照试验进行系统评价的结果：同步放化疗优于单纯放疗及序贯放化疗。同期放化疗治疗中晚期食管癌能够提高临床缓解率和有效率，是一种有效且安全的联合治疗方式，值得临床应用及进一步开展各种研究。 紫杉醇是一种周期特异性的广谱抗肿瘤药物，其放疗增敏机制非常复杂，除主要阻滞G2+M期增效作用外，还可通过诱导细胞凋亡、促进乏氧细胞再氧合、抑制肿瘤细胞再增殖等多种机制来发挥其作用[6]。三维适形放射治疗技术（3D-CRT）能够在提高肿瘤局部照射剂量、保证肿瘤靶区内剂量分布均匀的同时，又能更好地保护周围正常组织和重要器官如肺、脊髓等，从而使肿瘤靶区剂量得到较好的分布，提高肿瘤局控率，并在一定程度上降低了放疗毒副反应[7]。在我们的这项研究中，三维适形放疗同步联合紫杉醇与顺铂化疗与顺铂联合5-FU同步放疗在临床完全缓解率上分别为33.3% vs 19.2%，总有效率分别为85.4% vs 65.4%（χ2=4.370，P =0.030），提示紫杉醇联合顺铂同步三维适形放疗能够明显提高临床缓解率及有效率；但是在1年生存率方面两方案间差异无统计学意义，说明紫杉醇联合顺铂化疗同步三维适形放疗虽有提高患者远期生存率的趋势，但该方案在提高长期生存率方面并不优于PF+RT方案，这可能与本研究中样本量小、随访时间短等因素有关。另外，在近期毒副反应方面，尽管紫杉醇联合顺铂同步三维适形放疗方案引起的Ⅰ～Ⅲ级白细胞减少比顺铂联合5-FU同步适形放疗更明显（P <0.05），但在治疗中我们采用连续监测血常规变化并予以中性粒细胞集落刺激因子及时支持治疗的方法使得绝大多数患者完成了两个周期的同步放化疗、未影响到后续治疗，患者耐受性较好；而行顺铂联合5-FU同步适形放疗中由于有9.4%～12.1%的患者出现Ⅲ级以上急性放射性食管炎和消化道反应，一定程度影响后续治疗，患者的治疗依从性欠佳。
综上所述，虽然紫杉醇联合顺铂同步三维适形放疗出现了白细胞降低等一系列急性骨髓抑制的毒副反应，但经积极对症处理后患者均能耐受，未影响后续治疗的正常进行，然而在增加肿瘤临床缓解率、提高有效率方面该方案较顺铂联合5-FU同步适形放疗更有优势。因此我们认为使用紫杉醇联合顺铂同步三维适形放疗是治疗食管癌行之有效的方法之一，值得临床推广应用。由于本例为回顾性研究，我们尚须通过扩大样本量及延长观察时间来进一步确定该方案中化疗药物的剂量、应用时间以及观察长期生存率、远期毒副作用。
参 考 文 献：
[1] 祝淑钗，李任，李娟等.非手术治疗胸段食管癌临床分期与预后关系的初步探讨[J]. 中华放射肿瘤学杂志，2004， 13（3）： 189-192.
[2] 万钧，肖爱幼，高淑珍等.食管癌放疗后近期疗效评价标准-附1000例分析[J].中华放射肿瘤学杂志，1989， 3（1）： 205-207.
[3] 周际昌.实用肿瘤内科学[M]. 北京：人民卫生出版社，2007： 698-
699.
[4] Cooper JS， Guo MD， Herskovic A， et al. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer：long-term follow-up of a prospective randomized trail（RTOG 85-01）[J]. Radiation Therapy Oncology Group JAMA， 1999， 281（17）： 1623-1627.
[5] Wrong R， Malthaner R. Combined chemotherapy and radiotherapy（without surgery）compared with radiotherapy alone in localized carcinoma of the esophagus[J]. Cochrane Database Syst Rev， 2006， 25（1）： 23-28.
[6] 宋启斌，谢生强，徐利明等.化疗与三维适形放疗同步治疗Ⅲ期非小细胞肺癌的临床观察[J]. 中华肿瘤学杂志，2002， 12（24）： 478-
480.
[7] 殷蔚伯，谷铣之，余子豪等.肿瘤放射治疗学[M]. 北京：中国协和医科大学出版社，2008： 1350-1352.
关键词： 中晚期食管鳞癌；同步放化疗；近期疗效；毒副反应
食管癌（Esophageal Cancer，EC）是我国常见的恶性肿瘤之一，目前治疗方法有手术、放疗、化疗及分子靶向治疗等多种手段，但大多数食管癌患者确诊时已属中晚期，预后欠佳。我科近年来对中晚期食管鳞癌患者运用三维适形放疗同步联合紫杉醇与顺铂化疗方案取得满意疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析2009年1月至2011年1月期间在我院被确诊为中晚期食管鳞癌（Ⅱb ～Ⅲb 期）并行放、化疗的所有患者，其中行三维适形放疗同步联合紫杉醇与顺铂化疗的患者共16例，男性10例，女性6例，中位年龄49.3岁（44岁-65岁）；行三维适形放疗同步联合顺铂与5-FU化疗的患者共14例，男性9例，女性5例，中位年龄47.6岁（33岁-60岁）。所有患者均是首次治疗；KPS评分80-100分，能耐受放疗；血常规、肝肾功能及心脏功能基本正常，无主要器官的功能障碍；在治疗前无食管穿孔，出血及广泛远处转移。
1.2 临床分期标准
所有患者均参考非手术食管癌临床分期标准[1]确定分期
1.3 治疗方法
同步化、放疗方案。紫杉醇与顺铂联合放疗（TP+RT方案）：紫杉醇60mg/m2，静脉滴注，第一天及第八天，顺铂30mg/m2，静脉滴注，第二、第三天，每21天为一周期；顺铂与5-FU联合放疗（PF+RT方案）：顺铂30mg/m2， 静脉滴注，第一、第二天，5-FU 350mg/m2及LV 100mg/m2，静脉滴注，第一至第五天，每21天为一周期。所有病例均采用三维适形照射技术，单次剂量Dt2Gy/F，5次/周，总剂量Dt 60Gy/30F/6～7周，要求靶区内的剂量分布均匀（95%～100%的等剂量线包括靶体积，PTV：93%～107%）。转移的淋巴结行局部照射剂量相同。同时要求双肺、脊髓、心脏等在耐受剂量范围之内。从放疗的第一天开始同时行化疗，放疗期间一共给予了2周期化疗。在同步放化疗结束后1～3个月所有患者再分别给予上述化疗方案行巩固治疗2～4个周期。
1.4 评价标准
近期疗效评价。近期疗效判断标准均参考1989年万钧等[2]制定的评价标准执行，于2周期同步放化疗结束时及巩固化疗结束后1～3个月行食管镜、食管钡餐检查及胸腹部CT检查进行评价。
治疗后相关的不良反应。按照世界卫生组织（WHO）有关抗癌药物毒性反应的分级标准和美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）急性放射性损伤分级标准[3]评价。
1.5 随访及统计学处理
所有患者治疗后均采用电话、门诊或住院等方式进行生存随访，生存时间或总生存率（OS）是指患者自首次治疗起到患者死亡或末次随访时间。采用SPSS 17.0统计学软件包进行统计学分析和处理，将P <0.05定义为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效
紫杉醇与顺铂联合放疗组治疗结束后有1例患者出现双肺转移，临床完全缓解率为33.3%，总有效率85.4%（13/16）；顺铂与5-FU联合放疗组于治疗过程中出现肺转移1例，肝转移1例，两组未均出现死亡病例，临床完全缓解率为19.2%，近期有效率65.4%，两组患者疾病局部控制率分别为77.8%和63.6%。
2.2 治疗后的相关副反应
几乎所有患者均出现0-1级的血红蛋白减少及血小板减少，但未监测到出现过敏反应、肾功能损害及心脏毒性。其中紫杉醇与顺铂联合放疗组中有77.8%的患者出现1-2级的白细胞减少，而在顺铂与5-FU联合放疗组中发生率为41.1%；在1-3级的放射性食管炎方面，紫杉醇与顺铂联合放疗组和顺铂与5-FU联合放疗组的发生率分别为33.3%，18%；22.2%，54.3%；0%，9.1%（Z =-1.611，P =0.143），同样，在1-3级的恶心、呕吐消化道反应方面两组比率分别是44.4%，45.4%；16.7%，36.4%；0%，5.6%，但经秩和检验发现两组间均无显著差异（Z =-1.602，P =0.130）。在疲乏、肝功能损害、放射性气管炎、放射性皮肤反应、口腔炎及关节痛及肌肉痛等方面两组的差异也均无统计学意义（P 均>0.05）。
2.3 生存情况 所有患者随访至少一年，末次随访时间截止至2011年12月31日，中位随访时间12.3个月（6.0个月～14.0个月），随访率92%。两组患者1年生存率分别为76.3%vs 64.1%，无统计学差异（χ2=2.511，P =0.126）。
3 讨论
Cooper等[4]RTOG 85-01试验在食管癌的同步放化疗方面首开先河，结果显示放疗同时联用PF方案化疗的患者和仅行单纯放疗患者的中位生存期分别为14个月和9个月，肿瘤残留率分别为25%，37%（P <0.05），五年生存率两组分别为26%和0%，根据该项研究的结果，对于那些不能手术的食管癌患者应用顺铂和5-FU化疗同步50.4Gy放疗成为标准的治疗策略。Wrong等人[5]对19个随机对照试验进行系统评价的结果：同步放化疗优于单纯放疗及序贯放化疗。同期放化疗治疗中晚期食管癌能够提高临床缓解率和有效率，是一种有效且安全的联合治疗方式，值得临床应用及进一步开展各种研究。 紫杉醇是一种周期特异性的广谱抗肿瘤药物，其放疗增敏机制非常复杂，除主要阻滞G2+M期增效作用外，还可通过诱导细胞凋亡、促进乏氧细胞再氧合、抑制肿瘤细胞再增殖等多种机制来发挥其作用[6]。三维适形放射治疗技术（3D-CRT）能够在提高肿瘤局部照射剂量、保证肿瘤靶区内剂量分布均匀的同时，又能更好地保护周围正常组织和重要器官如肺、脊髓等，从而使肿瘤靶区剂量得到较好的分布，提高肿瘤局控率，并在一定程度上降低了放疗毒副反应[7]。在我们的这项研究中，三维适形放疗同步联合紫杉醇与顺铂化疗与顺铂联合5-FU同步放疗在临床完全缓解率上分别为33.3% vs 19.2%，总有效率分别为85.4% vs 65.4%（χ2=4.370，P =0.030），提示紫杉醇联合顺铂同步三维适形放疗能够明显提高临床缓解率及有效率；但是在1年生存率方面两方案间差异无统计学意义，说明紫杉醇联合顺铂化疗同步三维适形放疗虽有提高患者远期生存率的趋势，但该方案在提高长期生存率方面并不优于PF+RT方案，这可能与本研究中样本量小、随访时间短等因素有关。另外，在近期毒副反应方面，尽管紫杉醇联合顺铂同步三维适形放疗方案引起的Ⅰ～Ⅲ级白细胞减少比顺铂联合5-FU同步适形放疗更明显（P <0.05），但在治疗中我们采用连续监测血常规变化并予以中性粒细胞集落刺激因子及时支持治疗的方法使得绝大多数患者完成了两个周期的同步放化疗、未影响到后续治疗，患者耐受性较好；而行顺铂联合5-FU同步适形放疗中由于有9.4%～12.1%的患者出现Ⅲ级以上急性放射性食管炎和消化道反应，一定程度影响后续治疗，患者的治疗依从性欠佳。
综上所述，虽然紫杉醇联合顺铂同步三维适形放疗出现了白细胞降低等一系列急性骨髓抑制的毒副反应，但经积极对症处理后患者均能耐受，未影响后续治疗的正常进行，然而在增加肿瘤临床缓解率、提高有效率方面该方案较顺铂联合5-FU同步适形放疗更有优势。因此我们认为使用紫杉醇联合顺铂同步三维适形放疗是治疗食管癌行之有效的方法之一，值得临床推广应用。由于本例为回顾性研究，我们尚须通过扩大样本量及延长观察时间来进一步确定该方案中化疗药物的剂量、应用时间以及观察长期生存率、远期毒副作用。
参 考 文 献：
[1] 祝淑钗，李任，李娟等.非手术治疗胸段食管癌临床分期与预后关系的初步探讨[J]. 中华放射肿瘤学杂志，2004， 13（3）： 189-192.
[2] 万钧，肖爱幼，高淑珍等.食管癌放疗后近期疗效评价标准-附1000例分析[J].中华放射肿瘤学杂志，1989， 3（1）： 205-207.
[3] 周际昌.实用肿瘤内科学[M]. 北京：人民卫生出版社，2007： 698-
699.
[4] Cooper JS， Guo MD， Herskovic A， et al. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer：long-term follow-up of a prospective randomized trail（RTOG 85-01）[J]. Radiation Therapy Oncology Group JAMA， 1999， 281（17）： 1623-1627.
[5] Wrong R， Malthaner R. Combined chemotherapy and radiotherapy（without surgery）compared with radiotherapy alone in localized carcinoma of the esophagus[J]. Cochrane Database Syst Rev， 2006， 25（1）： 23-28.
[6] 宋启斌，谢生强，徐利明等.化疗与三维适形放疗同步治疗Ⅲ期非小细胞肺癌的临床观察[J]. 中华肿瘤学杂志，2002， 12（24）： 478-
480.
[7] 殷蔚伯，谷铣之，余子豪等.肿瘤放射治疗学[M]. 北京：中国协和医科大学出版社，2008： 1350-1352.