造血干细胞（hematopoietic stem cells,HSCs）是一类具有自我更新和分化为所有成熟造血细胞的多能干细胞,能够长期维持造血系统的稳定性。在骨髓中,成体造血干细胞的生理功能受到其自身的内在因素以及骨髓微环境（Bone marrow niche,BM niche）等外在因素的共同调节。其中,由骨髓微环境细胞分泌的一系列因子,如:GCSF、CXCL12、IL-3、SCF等,参与调控造血干细胞的自我更新、增殖、分化、动员等重要生理活动。本课题利用常规基因敲除技术构建粒细胞集落刺激因子受体（Granulocyte colony-stimulating factor receptor,GCSFR又称为Csf3r）缺失的纯合C57BL/6J小鼠,研究GCSF-GCSFR介导的信号通路参与调控造血干细胞功能的机理。文章分为四个部分:（1）利用流式细胞术分析Csf3r^-/-小鼠各造血组织和器官中血液细胞的变化;（2）分析Csf3r^-/-小鼠造血干细胞的功能变化;（3）构建三种骨髓移植模型探究Csf3r^-/-BM Niche以及Csf3r^-/-HSCs对重建造血系统的影响;（4）探究删除Csf3r基因对慢性髓系白血病（Chronic myeloid leukemia,CML）急性发病期的影响。研究结果表明:（1）Csf3r^-/-会引起成年小鼠造血系统失衡,表现为:骨髓中长效造血干细胞（Long-term hematopoietic stem cell,LT-HSC）减少,粒系-巨噬系祖细胞（Granulocyte macrophage progenitor,GMP）减少、共同髓系祖细胞（Common myeloid progenitor cell,CMP）和巨核系-红系祖细胞（Megakaryocyte-erythroid progenitor cell,MEP）增多;脾脏、外周血以及骨髓中的髓系和粒系细胞减少。（2）更有趣的是,在Csf3r^-/-小鼠骨髓内环境稳态下,共同淋巴系祖细胞（Common lymphoid progenitor cell,CLP）、祖B细胞（progenitor B cells,pro-B）、前体B细胞和未成熟B细胞（pre+immature B）细胞增多,但这种累积现象未在脾脏和外周血中发现。（3）随后,我们通过克隆集落形成（colony forming units,CFU）和Brd U标记实验分析造血干/祖细胞功能的变化,与野生型（Wild type,WT）相比,Csf3r^-/-造血干/祖细胞分化形成的克隆集落异常,表现为CFU-E、BFU-E、CFU-G和CFU-GM克隆集落数量降低,CFU-M和CFU-Mix（CFU-GEMM）克隆集落数量增多;造血干细胞的增殖速率降低。（4）在构建的三种骨髓移植模型中,我们发现,（1）Csf3r^-/-BM niche不影响正常造血干细胞长期重建造血系统的能力,但短期的恢复能力较弱;（2）相比WT HSCs,Csf3r^-/-HSCs竞争性重建造血系统的能力受损;（3）非竞争性造血的条件下,Csf3r^-/-HSCs重建造血系统的能力存在严重缺陷,引起小鼠的体重降低、甚至诱发死亡。（5）最后,我们将BCR-ABL1癌基因导入WT或Csf3r^-/-骨髓细胞,构建慢性髓系白血病细胞株并移植到C57BL/6小鼠体内,观察白血病的发病情况。我们发现Csf3r^-/-/BCR-ABL1实验组发病程度较WT/BCR-ABL1更加恶劣,表现为,小鼠的生存周期更短、脾脏中的白血病细胞浸润率更高、肝脏肿大更明显。本文研究了Csf3r基因缺失后对HSCs的增殖、分化以及重建造血系统等多个功能的影响,并积极探索了Csf3r^-/-对BCR-ABL1+慢性髓系白血病的影响。目前,科学界多关注GCSF-GCSFR信号通路对造血干细胞动员上的影响,但对造血干细胞功能的影响鲜有报道,因此,我们的研究将补充这一空白,并为进一步探索由于Csf3r缺失而引起造血系统紊乱的分子机制提供了坚实的基础。