水飞蓟宾作为传统的保肝药物使用已经有2000多年的历史,除用于临床肝炎、肝硬化等肝脏疾病外,还可用于治疗抑郁、降低血脂、保护心肌、诱导癌细胞凋亡以及神经保护等多种新适应症的探索与开发。但由于水飞蓟宾在水溶性和脂溶性均极差,导致其药理作用难以应用于临床,鉴于此,国内外学者通过各种制剂技术或化学方法针对其进行理化性质优化和结构改造开展广泛研究,以期提高水飞蓟宾生物利用度,发现优良活性的水飞蓟宾候选药物。本研究首次利用Mannnich反应开展一系列水飞蓟宾Mannich碱衍生物的合成研究,并通过经典的小鼠CCl₄肝损伤模型对水飞蓟宾Mannich碱衍生物进行药效评价,通过大鼠药代动力学实验初步探讨其药动学行为特征,以期发现优良活性的水飞蓟宾候选药物。主要研究内容与结果如下:第一部分首先以水飞蓟宾为先导化合物考察2,3-脱氢水飞蓟宾化合物合成条件,其次利用合成的2,3-脱氢水飞蓟宾及水飞蓟宾为先导化合物,与甲醛、二级胺反应进行反应条件的筛选,随后合成10个水飞蓟宾的Mannich碱衍生物,产物经硅胶柱层析分离后通过ESI-MS、¹H NMR等手段进行结构表征。第二部分采用CCl₄致小鼠急性肝损伤模型考察两个水飞蓟宾Mannich碱衍生物SLB-DEA和DHSLB-DPI的抗肝损伤活性,通过小鼠肝指数变化和血清中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）活力及总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平,观察肝组织病理组织学变化来评价SLB-DEA和DHSLB-DPI保肝活性,同时也进行了大鼠药代动力学研究,初步探讨DHSLB-DPI和SLB-DEA的药代动力学行为。结果表明,SLB-DEA和DHSLB-DPI具有良好的水溶性及抗肝损伤生物活性,并且显著提高水飞蓟宾在大鼠体内的生物利用度,可作为新药候选物进一步研究其成药性。第三部分分别以水飞蓟宾和2,3-脱氢水飞蓟宾为先导化合物,以胆酸类化合物为肝靶向基团,设计合成4个肝靶向水飞蓟宾Mannich碱衍生物,结构经硅胶柱层析分离后通过ESI-MS,¹H NMR等手段进行表征。并采用经典的CCl₄致小鼠急性肝损伤模型考察其中两个水飞蓟宾Mannich碱肝靶向衍生物SLB-DCA和SLB-UCA的抗肝损伤作用;结果表明SLB-DCA和SLB-UCA均可显著降低小鼠血清中ALT、AST及LDH水平,同时与水飞蓟宾相比,能有效抑制小鼠肝细胞TG含量的增加,显示出良好的改善肝损伤小鼠的脂类代谢异常药理作用。