【摘 要】
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研究背景和目的:上皮细胞间充质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT）在消化系统癌症侵袭和转移中发挥重要作用。本论文针对胰腺癌和胃癌发生EMT的分子机制进行研究,揭示miR-301a在低氧诱导胰腺癌EMT中的作用及相关分子机制,阐明CAV-1在胃癌中的表达与临床病理的相关性及在胃癌EMT中的作用,为胰腺癌和胃癌的诊治提供新的分子标志物及治疗靶标。第一部分:
【基金项目】
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国家自然科学基金（81372640）；
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研究背景和目的:上皮细胞间充质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT）在消化系统癌症侵袭和转移中发挥重要作用。本论文针对胰腺癌和胃癌发生EMT的分子机制进行研究,揭示miR-301a在低氧诱导胰腺癌EMT中的作用及相关分子机制,阐明CAV-1在胃癌中的表达与临床病理的相关性及在胃癌EMT中的作用,为胰腺癌和胃癌的诊治提供新的分子标志物及治疗靶标。第一部分:miR-301a在低氧诱导胰腺癌EMT中的作用及机制方法:应用原位杂交技术检测miR-301a在胰腺癌组织中的表达,分析其与临床病理及患者预后之间的相关性。应用Western Blot、免疫荧光等技术研究低氧对胰腺癌细胞EMT及miR-301a表达的影响。通过过表达及敲除miR-301a研究其对胰腺癌细胞EMT的作用。应用si RNA干扰技术和双荧光素酶报告基因技术研究HIF-1α、HIF-2α对miR-301a的调控机制。应用双荧光素酶报告基因技术等验证miR-301a对TP63的靶向作用。结果:miR-301a在胰腺癌组织比癌旁组织中表达高,且miR-301a表达与病理分级、AJCC分期和淋巴结转移有关（p<0.05）,miR-301a高表达的患者总体生存期显著降低（p<0.05）。低氧可诱导胰腺癌细胞发生EMT,在此过程中miR-301a表达升高,过表达或敲除miR-301a能够促进或抑制胰腺癌细胞EMT及HIF-1α积聚。HIF-2α能够促进miR-301a启动子区的转录活性,敲低HIF-2α可抑制miR-301a在低氧中的表达。miR-301a结合其靶基因TP63的3’UTR区抑制其蛋白表达。敲除或过表达TP63能够影响miR-301a诱导的胰腺癌细胞EMT。结论:低氧环境中HIF-2α上调miR-301a表达,miR-301a通过抑制其靶基因TP63表达及促进HIF-1α积聚诱导胰腺癌细胞发生EMT。第二部分:CAV-1在胃癌组织中的表达及其与胃癌EMT的关系方法:应用免疫组织化学技术检测胃癌组织中CAV-1及E-cadherin的蛋白水平,并分析其与临床病理之间的关系。应用Realtime PCR检测CAV-1与E-cadherin在胃癌组织及胃癌细胞中的表达。应用si RNA干扰技术研究下调CAV-1对胃癌EMT和转移的影响。结果:CAV-1与E-cadherin在胃癌组织比在正常胃粘膜组织中表达低,其表达水平与肿瘤分级、分期和转移相关（p<0.05）。CAV-1与E-cadherin表达呈正相关,下调CAV-1能够降低E-cadherin的表达,并促进胃癌细胞EMT。结论:CAV-1低表达是胃癌发生EMT的一个重要因素,CAV-1可能通过调控E-cadherin的表达影响胃癌细胞EMT。
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