目的:依据“方证相应”理论,从“以药测证”角度,采用数据挖掘方法,对中药治疗性早熟临床研究类文献和叶进真实世界医案进行数据挖掘,探究其病因病机及证治规律,并对叶进主方用药作用机制进行网络药理学分析,探索其科学性、合理性。通过以上研究,总结叶进教授学术观点和临床经验,以指导临床实践。方法:1.收集性早熟临床研究类文献159篇,选取其中178首处方建立数据库。数据挖掘处方用药规律采用频数、聚类及关联规则分析等数据挖掘方法,找出处方配伍特点,探究病因病机,归纳辨治规律。2.以JADAD评分≥3分为标准,选取随机对照性早熟女童临床研究类文献18篇,进行中药疗效Meta分析。治疗组用药为中药、中药西药合用,对照组用药为西药（GnRHa）。观察指标包括:骨龄差/年龄差（ABA/ACA）、子宫和卵巢的发育水平、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）水平、不良反应等。3.汇整叶进教授自2018年10月至2021年5月间性早熟门诊医案,以245例745诊次医案作为研究对象建立数据库,运用频数、聚类及关联规则分析等数据挖掘方法,进行处方用药规律挖掘,归纳诊治经验,提炼学术观点。4.对叶进教授治疗性早熟主方用药进行网络药理学及分子对接研究。主方活性成分和调控靶点运用中药系统药理学分析平台TCMSP获得;主方成分—靶点网络图中的性早熟相关靶点通过Gene Card、OMIM等数据库筛选得出;主方治疗性早熟靶点互作网络图的构建由STRING数据库完成;并依据网络图参数确定核心靶点;通过Bioconductor数据库及R软件联合使用,对性早熟与主方交集靶点进行GO与KEGG富集分析。利用AutoDock1.5.7软件对主方有效成分与受体分子进行对接。结果:1.文献数据挖掘研究（1）一般情况:7614例性早熟患儿中,男女比例见明显差异,女童远多于男童。159篇文献报道中枢性性早熟134篇,部分性性早熟（主要是女童单纯乳房发育）23篇,外周性性早熟2篇。方剂类型:阴虚火旺证116首;肝郁化火证30首;其它类型合计32首（痰湿壅滞、痰火互结、脾虚痰结）。（2）用药情况:从159篇文献中选取的178首处方涉及中药142味,总使用频次为1664味次。根据用药功效分类,清热泻火药占37.19%、补益药占17.91%、祛湿药占9.70%、理气药占7.20%、祛痰药占6.60%;药物性味,属寒性药物占51.90%、凉性药物占20.10%,苦味占37.66%、甘味占26.66%;出现频次大于35次,累计药物频率Fa＞58.41%药物共有14味,前10味分别是知母、黄柏、牡丹皮、生地黄、茯苓、夏枯草、泽泻、醋柴胡、山药、山茱萸;常见药物配伍组合有:醋柴胡+龙胆草+白芍+夏枯草+牡蛎、郁金+浙贝母+栀子+牡丹皮、知母+玄参+海藻+生地黄+醋龟甲+熟地黄+黄柏+泽泻、茯苓+炙甘草+生麦芽+山药+半夏+白术+陈皮+当归;药物归经:肾经占20.48%、肝经占19.72%、心经占12.68%、肺经占12.61%、脾经占9.48%、胃经占12.57%。2.文献研究疗效Meta分析中医辨治性早熟女童用药具有降低性早熟女童的FSH、LH、E2水平的效果及抑制卵巢、子宫发育、延缓骨骼生长作用。用药未见明显不良反应。3.叶进教授医案数据挖掘研究（1）一般情况:245例性早熟患儿,计745诊次。其中女童217例,年龄分布5-12岁;男童28例,年龄分布7-14岁。（2）用药情况:714首处方涉及中药89种,总使用频次为8864味次。根据用药功效分类:清热泻火药（占43.44%）、补益药（占18.50%）、活血药（占10.75%）、祛痰药（占7.97%）、消导药（5.76%）;药物性味:属寒性药物占70.83%、凉性药物占10.67%,苦味药物占40.26%、甘味药物占23.65%;出现频次大于100次,累计药物频率大于86.14%药物共有16味,前10味分别是知母、黄柏、玄参、郁金、醋龟甲、炒白芍、海藻、夏枯草、生地黄、生麦芽;常见药物配伍组合有:紫草+陈皮、醋柴胡+生麦芽、川芎+炒椿皮+法半夏+赤芍+茯苓、知母+盐黄柏+醋龟甲+牡丹皮+生地黄+炒白芍+夏枯草+郁金+海藻;药物归经:肾经占20.13%、肝经占24.56%、心经占12.33%、肺经占11.94%、脾经占9.25%、胃经占 12.55%。4.网络药理学及分子对接技术研究经过筛选,叶进治疗性早熟主方（知母、黄柏、白芍、郁金、玄参）中89个活性成分可作用于性早熟91个靶点,核心靶点涉及雌激素受体α（ESR1）、μ-阿片受体基因（OPRM1）、β2-肾上腺素能受体（ADRB2）、表皮生长因子受体（EGFR）、孕酮受体（PGR）、前列腺素内源性过氧化物合酶（PTGS2、PTGS1）、热休克蛋白90α（HSP90αA1）、TNF、AKT1等,得到基因本体（GO）功能条目125个,得到京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析通路160条。核心靶点的蛋白质受体OPRM1（5C1M）、Akt1（1H10）、EGFR（1IVO）、ESR1（1A52）、ESR1（1A52）、ADRB2（2R4R）进行分子对接显示,有效成分与受体结合能均小于-5kcal/mol,表明均有较好的亲和性。结论:1.文献研究性早熟患儿因禀赋不足,外邪伤阴,出现阴虚命门火旺,命门火温煦过度是天癸早至的病因。生理之命门火、相火、君火对天癸（生殖活动）的激发、调节、制约作用不协调为发病的病机。病位在肾、肝、心、脾。本病为本虚标实。病理因素以肾阴不足、肝郁化火、脾胃受损土气壅滞、兼夹痰湿。临床用药思路与方法是从“相火”论治,滋阴降火,兼补益肝肾以治本;祛湿化痰以治标,并注重调和脾胃。2.疗效Meta分析中药治疗女童性早熟疗效确切,安全可靠。中西医结合治疗女童整体疗效上优于单一使用西药。3.叶进教授医案研究本研究工作总结了叶进教授提出的儿童性早熟肾肝心脾不足、阴虚命门火旺、温煦天癸过度早至病因病机新观点,和从“命门火”论治,以阴虚命门火旺辨证为纲辨证论治性早熟,将性早熟分为肾阴虚相火旺证,脾虚不敛君火旺证,肝郁化火相火妄动证,肝郁气滞相火失宣证,以泻火滋肾阴、凉血宁心神、疏肝健脾调肾气为治疗法则的学术观点与临床经验。4.网络药理学及分子对接技术研究叶进主方药作用机制研究结果揭示了性早熟属于中医的“命门火旺证”。阴虚命门火旺-性早熟时,生理性命门火旺最早出现亢进的是下丘脑—垂体—性腺轴和下丘脑—垂体—生长轴,以及性腺细胞增殖的调控因子。叶进主方中主要活性成分具有影响基因调节机制、细胞的兴奋性,激素分泌反馈调节、脂代谢调节等功能,并可调控性早熟相关的91个靶点,影响机体的核受体活性、转录因子活性、儿茶酚胺结合、直接配体调控的特异性DNA序列结合、类固醇激素受体活性、神经肽的分泌等发挥生物学功能,对性早熟相关的通路,如E2/ER、ADRβ2/CAMP、EGFR/PI3K/Akt、β-内啡肽（βEnd）/μ阿片受体/Gi/o等的调节作用可能是主方缓解性早熟的作用机制。