目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）是引起痴呆的疾病中最常见的一种类型,其临床表现主要以进行性的记忆力减退,认知功能障碍以及激越等相关的精神症状为主,给患者、家属以及社会都带来了巨大的精神和经济负担。AD的主要病理表现为由病理性淀粉样蛋白（Amyloid beta,Aβ）沉积所形成的老年斑（Senile Plaque,SP）,以及由与微管相关的Tau蛋白的异常磷酸化所导致的神经原纤维缠结（Neurofibrillar Tangles,NFTs）,并且伴有突触功能的改变和神经炎症反应。目前,AD的发病机制尚不清楚,目前主要的假说包括Aβ级联假说,Tau蛋白假说,氧化应激假说,以及神经炎症假说等,其中Aβ级联假说最为广泛认可。近十年来,Aβ寡聚体的研究最为热点,越来越多的证据证明,Aβ寡聚体才是AD真正的致病物质。同时,针对AD研究的动物模型也层出不穷,包括APP和Tau的单转基因小鼠,APP/PS1双转基因小鼠,以及APP/PS1/Tau的三转基因小鼠,还有5x FAD转基因小鼠等,他们分别从各自的角度模拟了Aβ或者Tau的产生过程。其中,APP/PS1/Tau于2003年由Oddo等人建立,是目前研究AD较为成熟的一种转基因小鼠。同时,由于Aβ与Tau也存在着相互作用,因此该品系小鼠中转入的Tau蛋白基因也参与了疾病的进程,因此该品系的小鼠也被认为是目前模拟AD进程的最佳工具。AD的发病机制异常复杂,Aβ寡聚体依据其聚集程度的不同又可以细分为二聚体、四聚体、六聚体、Aβ56、原纤维体和纤维体等等,而Tau蛋白的磷酸化又有着多达30个位点。目前对于AD发病机制的研究层出不穷,多数文章对于AD发病机制的研究非常细致,但大多数研究仅涉及Aβ或者Tau的其中之一。并且,由于产生Aβ的APP蛋白为跨膜蛋白,水解产生的Aβ可能存在于细胞内或者细胞外,又可能在疾病的进程中扮演着不同的角色。因此,我们拟以APP/PS1/Tau为蓝本,根据疾病进程中连续的Aβ和Tau蛋白的变化,从宏观的角度揭示疾病的进程,并寻找Aβ与Tau蛋白可能的相关关系,为进一步揭示AD的病理进程提供理论依据。研究方法:我们选取APP/PS1/Tau三转基因小鼠,2-15月龄,每月龄4只,共56只,同时按照相同方式选取相应的对照组（非转基因）2-15月龄小鼠,均为雌性。按照月龄,每月对8只小鼠进行取材,然后进行相关指标的检测。包括经心脏灌流,全脑匀浆后采用Western Blot以及Dot Blot方法测定脑组织中细胞内,细胞外,可溶性和不可溶性,不同聚集程度的Aβ寡聚体的相对浓度,以及不同位点磷酸化的Tau蛋白的浓度;以及其他相关指标的年龄相关性变化,并与同月龄的背景鼠相比较。结果:本研究中,我们采用了APP/PS1/Tau三转基因小鼠,按照1月龄的间隔收集了脑组织,对不同聚集程度的Aβ寡聚体,几种与AD密切相关的不同位点磷酸化的Tau蛋白以及相关的突触蛋白和通路蛋白进行了时间上变化的分析,同时研究了Aβ,Tau和其他蛋白三者之间可能的关系,给出了关于上述指标较为严谨的信息。在复杂的Aβ寡聚体和不同磷酸化位点的Tau蛋白中,（1）细胞外以二聚体,四聚体,六聚体和Aβ56为主,而细胞内则以六聚体和Aβ56为主;（2）细胞外的六聚体和p-Tau S404呈现前后高中间低的变化,细胞外六聚体可能是促使S404位点磷酸化的一种寡聚体;（3）细胞外和细胞内的Aβ56,细胞内六聚体,pTau T181二聚体先升高后降低,在疾病后期再次升高,这三种寡聚体可能与T181相关;（4）细胞外二聚体和p-Tau T181出现两次升高,在疾病后期降低,二者存在相关关系;（5）p-Tau S396以二聚体的形式存在,且浓度逐渐升高,p-Tau T231也逐渐升高;（6）p-Tau S199随疾病进程逐渐去磷酸化。结论:对于AD的疾病进程而言,许多Aβ寡聚体和磷酸化的Tau蛋白在没有记忆和学习功能改变之前就已经出现了有意义的变化,这个变化的时间点在三转基因小鼠中即5月龄,随后逐渐降低,经历这一“蜜月期”后则进入痴呆阶段。不同聚集程度和不同位置的寡聚体也作用于不同的Tau蛋白。