【摘 要】
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目的:研究烟管头草提的吉玛烷型倍半萜类化合物TMJ-12调控前列腺增生细胞凋亡与细胞周期的分子机制。方法:通过MTT法筛选出不同浓度和时间的化合物TMJ-12对BPH1细胞的抑制率,并计算出IC50;细胞行为学拍照显示化合物TMJ-12对BPH1细胞的形态的影响;克隆形成实验检测化合物TMJ-12对BPH1细胞增殖能力的影响;Hoechst 33258染色法证实化合物TMJ-12是否诱导BPH1细
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目的:研究烟管头草提的吉玛烷型倍半萜类化合物TMJ-12调控前列腺增生细胞凋亡与细胞周期的分子机制。方法:通过MTT法筛选出不同浓度和时间的化合物TMJ-12对BPH1细胞的抑制率,并计算出IC50;细胞行为学拍照显示化合物TMJ-12对BPH1细胞的形态的影响;克隆形成实验检测化合物TMJ-12对BPH1细胞增殖能力的影响;Hoechst 33258染色法证实化合物TMJ-12是否诱导BPH1细胞凋亡;流式细胞仪检测化合物TMJ-12对BPH1细胞凋亡以及周期的影响;JC-1线粒体膜电位染色观察化合物TMJ-12是否通过线粒体途径诱导BPH1细胞发生早期凋亡;运用Dis Ge NET、Gene Cards以及Gen CLip数据库预测疾病前列腺增生的潜在靶点,Pharm Mapper数据库预测化合物TMJ-12的潜在靶点;将化合物TMJ-12与疾病前列腺增生的交集靶点输入STRING数据库进行KEGG富集通路分析,筛选出富集靶点高的前20条通路;利用Western bot检测细胞凋亡及周期蛋白,同时检测线粒体通路及PI3K/Akt通路蛋白;运行Autodock4.2分子对接技术进行药物小分子与靶点蛋白对接。结果:MTT结果展示化合物TMJ-12刺激细胞24、48和72h后的IC50分别为18.81、10.53、8.02μM,由此可见,化合物TMJ-12对BPH1细胞具有增殖抑制作用,并且呈浓度和时间依赖性;克隆形成实验结果显示,随着化合物TMJ-12浓度的增高BPH1细胞集落逐渐减少;流式细胞术检测和Hoechst33258染色结果显示,化合物TMJ-12可以诱导BPH1细胞发生凋亡,同时,随着化合物TMJ-12作用浓度和时间的增加BPH1细胞出现由早期凋亡到晚期凋亡的转变;JC-1线粒体膜电位染色结果发现,化合物TMJ-12诱导BPH1细胞发生凋亡可以通过线粒体途径;流式细胞仪对细胞周期影响结果显示,化合物TMJ-12可以诱导BPH1细胞发生G2/M期阻滞;数据库分析结果显示疾病与化合物的交集靶点主要富集在PI3K/Akt通路上;Western blot蛋白印迹结果显示化合物TMJ-12可以调节几种凋亡和细胞周期相关蛋白的表达,包括Bcl-2、Bax、Bad、Caspase-9、Caspase-3、CDK1、Cyclin B1、CDC25C和c-Myc等。同时,化合物TMJ-12可以抑制PI3K/Akt通路的活化;分子对接结果证明,化合物TMJ-12可以通过结合PTEN蛋白抑制PI3K/Akt通路,从而使BPH1细胞发生凋亡。结论:化合物TMJ-12可以有效的抑制BPH1细胞的增殖,引起BPH1细胞发生凋亡和G2/M期周期阻滞。同时,化合物TMJ-12还可以通过抑制PI3K/Akt通路的激活促进BPH1细胞发生程序性凋亡。本课题奠定了天然小分子化合物治疗前列腺增生的研究基础。
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