长链非编码RNA HOTAIRM1(HOX antisense intergenic RNA myeloid 1)是全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)在诱导急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)细胞分化过程中的一个重要的调控因子。但是,目前调控HOTAIRM1的关键转录因子还未见报道。在本研究中,我们发现HOTAIRM1受髓系分化关键转录因子PU.1的直接调控。在ATRA诱导的粒系分化过程中,HOTAIRM1的两个转录本都显著上调,且放线菌酮CHX的预处理能几乎完全阻断ATRA对HOTAIRM1的诱导上调。这一结果提示细胞内需要合成新蛋白来诱导上调HOTAIRM1。通过染色质免疫共沉淀(chromatin immunoprecipitation,ChIP)揭示PU.1直接结合在HOTAIRM1的启动子调控区。在荧光素酶报道实验中,共转PU.1能够激活HOTAIRM1调控区的启动子活性。突变和截短体实验发现,位于HOTAIRM1转录起始位点(transcriptional start site,TSS)下游+1067和+1123的2个PU.1的关键结合基序(motif),是介导PU.1对HOTAIRM1的转录激活的关键元件。进一步研究发现,RNA干扰导致的PU.1沉默能使HOTAIRM1显著下调,而过表达PU.1能够显著上调HOTAIRM1的表达。通过对大规模病人表达谱数据分析发现,相比于非APL病人,HOTAIRM1在APL病人中呈现低表达。实验证明这是由于PU.1在APL细胞中的表达受到了抑制,而不是PML-RARα的直接抑制导致的。综上所述,我们的实验结果揭示了在粒系分化过程中,PU.1通过直接结合HOTAIRM1的启动子区从而激活其表达。这一工作通过对长链非编码RNA的转录调控的研究,阐明了APL中长链非编码RNA的异常表达的机制。