【摘 要】
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肥胖己经成为现代社会中最常见的疾病之一,而引起肥胖的原因一般是多方面且复杂的,包括环境影响、遗传缺陷、内分泌功能紊乱、中枢神经异常和营养等。下丘脑是机体内分泌调节的重要部分,是控制体内能量平衡的关键部位,在肥胖发生过程中起着重要的作用。下丘脑LHA区可合成促食因子Orexin,Orexin在调节摄食行为和能量代谢中发挥关键作用。HB-EGF属于EGF蛋白超家族,是一种与神经元活性相关的膜结合表皮生
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肥胖己经成为现代社会中最常见的疾病之一,而引起肥胖的原因一般是多方面且复杂的,包括环境影响、遗传缺陷、内分泌功能紊乱、中枢神经异常和营养等。下丘脑是机体内分泌调节的重要部分,是控制体内能量平衡的关键部位,在肥胖发生过程中起着重要的作用。下丘脑LHA区可合成促食因子Orexin,Orexin在调节摄食行为和能量代谢中发挥关键作用。HB-EGF属于EGF蛋白超家族,是一种与神经元活性相关的膜结合表皮生长因子,由金属蛋白酶剪切其前体而释放至胞外,并通过自分泌或旁分泌作用发挥功能。现有研究证实HB-EGF参与组织损伤修复、肿瘤发生、血管生成和脂肪形成等多种生理过程。有研究表明HB-EGF在脑神经元和神经胶质细胞中广泛分布,但是关于HB-EGF在神经系统以及肥胖中的作用仍不是很清楚。Nestin主要表达在发育中和成年大脑的神经干细胞中,为了研究HB-EGF在神经系统中的作用,本研究中使用Cre/lox P技术在Nestin谱系细胞中特异性过表达HB-EGF,发现Nestin-Cre;i DTR小鼠出现老年性肥胖并伴随有高血糖症、葡萄糖耐受和胰岛素抵抗的表型。组织学研究发现,肥胖小鼠的白色脂肪细胞明显增大,褐色脂肪向白色脂肪转化,并且肥胖不是由脂肪细胞自身分泌的HB-EGF引起的。代谢笼实验数据显示小鼠表现出食物摄取、活动能力和能量消耗的减少,这些表型与之前文献报道的Orexin缺陷小鼠表型类似。进一步的研究发现,HB-EGF的过表达会引起下丘脑中Orexin的表达降低。与此同时,体外细胞实验也证明了HB-EGF引起Orexin的下调。通过小鼠下丘脑定位注射技术恢复下丘脑中Orexin水平可以挽救Nestin-Cre;i DTR小鼠的肥胖症状,这些结果揭示了HB-EGF在调节食欲素和能量平衡方面的重要作用,为解决肥胖问题提供了新的方向。
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