【摘 要】
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肺癌在所有的癌症中是最常见、最致命的癌症之一。其死亡率和发病率在男性和女性中均位居前列。肺癌分为两类,分别是约占到15%的小细胞肺癌（Small cell lung cancer,SCLC）和约占到85%的非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）,具有高复发率和高转移率的特征。微小RNA（micro RNA,miRNA）是一类单链非编码RNA分子,约18～2
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肺癌在所有的癌症中是最常见、最致命的癌症之一。其死亡率和发病率在男性和女性中均位居前列。肺癌分为两类,分别是约占到15%的小细胞肺癌（Small cell lung cancer,SCLC）和约占到85%的非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）,具有高复发率和高转移率的特征。微小RNA（micro RNA,miRNA）是一类单链非编码RNA分子,约18～24个核苷酸（nucleotide,nt）,能在肿瘤以及许多重大疾病中参与调控。研究表明pre-miR-199a的两个成熟体miR-199a-3p和miR-199a-5p,在许多肿瘤中起到抑癌的作用,但在肺癌中的作用机理尚不完全清楚。在本研究中,我们发现miR-199a-3p和miR-199a-5p在NSCLC肺癌组织样本和细胞系中均呈低表达,且在病人样本的数据库中也得到验证。在NSCLC细胞系中过表达miR-199a-3p和miR-199a-5p后,细胞的增殖和迁移受到显著抑制,细胞凋亡得到提高,并能增加细胞的自噬水平。通过软件预测、双荧光素酶报告基因及Western Blot等实验发现,miR-199a-3p和miR-199a-5p可直接共同靶向结合Rheb,调控m TOR信号通路,抑制了细胞增殖、迁移和促进细胞的凋亡。下调Rheb的表达后出现同样抑制NSCLC的效果。小鼠体内实验结果表明miR-199a能够明显抑制瘤体生长、转移及其靶基因的表达,充分说明miR-199a在NSCLC中扮演着抑癌角色。另外,在NSCLC的耐药细胞株（PC-9GR）中证明miR-199a-3p和miR-199a-5p能增强NSCLC中EGFR-T790M引起的吉非替尼药物敏感性。综上所述,本研究证明miR-199a-3p/5p能够通过靶向Rheb抑制m TOR信号通路,进而抑制NSCLC的调控过程。探究pre-miR-199a/Rheb/m TOR轴在NSCLC中的抑癌作用,使miR-199a-3p和miR-199a-5p具有成为NSCLC早期诊断标志物或治疗靶点的潜在可能。
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