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背景：胚胎干细胞(embryonic stem cells, ESCs)是从囊胚内细胞团分离出来的多潜能干细胞,具有多向分化能力。病毒携带外源基因感染ES细胞后,通过囊胚注射获得具有胚系遗传的转基因动物。可用此方法分析外源基因的功能及调节。急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)是髓系白血病的一种,其特异性的细胞遗传表现为t(15；17),即15号和17号染色体分别断裂并发生易位,形成PML/RARa融合基因。PML/RARa融合蛋白阻止细胞分化,致使骨髓中堆积大量异常早幼粒细胞。另外,还通过干扰正常PML蛋白的功能促进白血病细胞恶性增殖及寿命延长。因此,建立一个体内模型研究PML/RARa基因对APL的作用机制是十分重要的。目前,仍缺少一个可诱导的APL动物模型研究此机制。目的：建立一个Tet-on系统调控的hPML/RARa转基因小鼠模型。利用此模型,研究PML/RARa融合蛋白对造血干祖细胞(hematopoietic stem and progenitor cells, HSCs/HPCs)的影响。方法：我们利用慢病毒载体将人PML/RARa基因(hPML/RARa)导入小鼠ES细胞中,已获得携带hPML/RARa基因的ES细胞,且其具有正常核型,同时通过囊胚注射已形成嵌合体小鼠。病毒载体上含有Tet-on表达调控系统,可通过强力霉素(doxycycline, dox)诱导hPML/RARa基因表达。通过集落形成实验(colony-forming cell, CFC)、长周期培养实验(long term culture, LTC)、液体培养实验研究PML/RARa基因对HSCs/HPCs及造血细胞分化的影响。另外,我们通过体内长期诱导,利用流式细胞仪分析监测转基因小鼠白血病发病进程。结果：RT-PCR结果显示,携带hPML/RARa基因的ES细胞dox诱导24小时表达hPML/RARa基因；转基因小鼠骨髓细胞dox诱导3天表达hPML/RARa基因。转基因小鼠体内dox诱导10天后,CFC结果表明,hPML/RARa基因表达增加了HPCs数量,同时促进其向粒系分化。体外液体培养结果也显示hPML/RARa基因表达促进造血细胞向粒系方向分化。另外,转基因小鼠体内长期诱导8月后仍具有正常表型。结论：1.我们成功建立了一个dox诱导hPML/RARa基因表达的转基因小鼠模型。2.PML/RARa基因表达增加HPCs数量,促进造血细胞向粒系分化。3.长期dox诱导8月后,转基因小鼠还未发生APL表型,表明APL的发生可能需要更长时间或二次及多次打击。