【摘 要】
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程序性坏死可导致各种疾病,包括炎性疾病、缺血再灌注损伤和神经退行性疾病等。因此,抑制程序性坏死可以减缓以上疾病的进程。RIPK3属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它的激酶活性可以激活下游的通路,从而介导程序性坏死。RIPK3作为程序性坏死的核心角色,是一个很有吸引力的靶点。目前没有特异性抑制RIPK3的药物上市,只有一些被报道正在研究的RIPK3抑制剂。其中,葛兰素史克公司研发出的GSK872对依赖RI
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程序性坏死可导致各种疾病,包括炎性疾病、缺血再灌注损伤和神经退行性疾病等。因此,抑制程序性坏死可以减缓以上疾病的进程。RIPK3属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它的激酶活性可以激活下游的通路,从而介导程序性坏死。RIPK3作为程序性坏死的核心角色,是一个很有吸引力的靶点。目前没有特异性抑制RIPK3的药物上市,只有一些被报道正在研究的RIPK3抑制剂。其中,葛兰素史克公司研发出的GSK872对依赖RIPK3介导的细胞程序性坏死展现出良好抑制作用,但由于其在高浓度时具有细胞毒性,因此未进行更深入的研究。本课题组以GSK872作为先导化合物,希望研究出对RIPK3有良好的抑制作用,且不具有浓度依赖性诱导细胞凋亡的抑制剂。我们在GSK872和前期课题组研究成果的基础上,将6-异丙基磺酰基与喹啉环进行环合形成新的分子骨架,设计并合成了 28个化合物。其中,优选化合物3和27对人源HT29细胞（EC50分别为2.23 μM和1.57 μM）和小鼠成纤维MEF细胞（EC50分别为6.00μM和1.06μM）的程序性坏死均有良好的抑制作用。同时化合物27对鼠源L929细胞也有抑制作用（EC50=0.64 μM）,未显示出种属差异性,在50μM高浓度下也未显示出诱导MEF细胞凋亡的毒性。此外,化合物27特异性的抑制RIPK3（Kd=32 nM）而并非 RIPK1（Kd＞10000 nM）。在 10 μM 浓度下,化合物 27 对CYP同工酶1A2、2C9、2C19和3A4抑制均低于50%,并显示出高渗透性（42.87×10-6 cm/s,Caco-2）和较低流出比（0.77）。
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