P2Y14核苷酸受体是一种G蛋白偶联受体,通过与其偶联的Gi/o蛋白激活胞内信号转导通路,抑制cAMP的生成,在炎症相关疾病的发生发展中起到重要作用,多篇研究报道证实P2Y14R是急性痛风性关节炎防治的潜在靶点。急性痛风性关节炎的治疗仍然缺乏理想的药物,降尿酸剂作为痛风的治疗药物虽然能降低血清尿酸水平而改善高尿酸血症,但对于痛风的急性发作治疗效果不佳。鉴于目前已报道的P2Y14R拮抗剂存在水溶性差、生物利用度低、结构单一等缺点,设计并合成骨架新颖且成药性好的P2Y14R拮抗剂,并研究其作为治疗急性痛风性关节炎等炎症相关疾病治疗药物的可行性,具有重要的科学意义和经济价值。本论文采用基于虚拟筛选和结构优化的双重策略来发现全新P2Y14R拮抗剂。首先基于两个P2Y14R同源性模型,采用基于Glide对接的虚拟筛选（VS）策略来寻找具有新颖化学结构的P2Y14R拮抗剂先导化合物。通过VS和类药性质测试筛选出的19个化合物进行了 P2Y14R拮抗活性筛选。结果表明,10个化合物对P2Y14R有很好的拮抗活性,其中化合物A8和A18的活性达到了 10 nM以下,化合物A8表现出最好的活性,IC50值为2.47nM。进一步的体外抗炎活性研究结果表明化合物A8可明显降低尿酸盐（MSU）刺激的THP-1细胞培养上清液中的炎症因子IL-1β水平,且对NLRP3,ASC和Caspase-1 p20等蛋白表达有很好的抑制作用。但化合物A8无论在药效或成药性上都有进一步结构修饰和活性提高的空间。因此我们以化合物A8和A18为先导化合物在其基础上进行进一步结构优化,以发现活性高、选择性好的全新P2Y14R拮抗剂。在A8与P2Y14R蛋白结构分子对接模型的指导下,我们首先保留A8的酰胺linker结构,将苯并杂环取代A8的苯环;接着采用非经典电子等排体等药物设计策略,将其结构中可能导致生物利用度降低的羧基替换为其他的取代基团,设计并合成了全新P2Y14R小分子拮抗剂68个。接着我们对设计合成的化合物进行了 P2Y14R拮抗构效关系研究,大部分化合物具有很好的P2Y14R拮抗活性,化合物的苯并恶唑结构对其P2Y14R拮抗活性有着重要的作用。最后我们研究了活性最好的化合物D17（IC50=2nM）在体内外急性痛风性关节炎模型中的药效及初步作用机制。结果表明D17有效缓解了 MSU注射引起的大鼠关节肿胀和炎性细胞浸润,且可能通过P2Y14R调控的cAMP/NLRP3/GSDMD信号通路发挥其抗炎活性。