【摘 要】
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目的食管癌是常见的消化道肿瘤也是最致命的癌症之一。由于早期无明显临床症状,晚期手术预后效果差,导致食管癌患者总体生存率低。因此,进行准确的预后预测是提高生存率的关键之一。本文旨在通过对食管癌的高通量开源数据进行数据挖掘,筛选出重要基因作为食管癌预后相关的潜在生物标志物,以期为食管癌的预后和诊疗提供理论依据。方法基于TCGA数据库中的食管癌RNA-seq数据及其临床资料,运用R软件中DESeq2和W
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目的食管癌是常见的消化道肿瘤也是最致命的癌症之一。由于早期无明显临床症状,晚期手术预后效果差,导致食管癌患者总体生存率低。因此,进行准确的预后预测是提高生存率的关键之一。本文旨在通过对食管癌的高通量开源数据进行数据挖掘,筛选出重要基因作为食管癌预后相关的潜在生物标志物,以期为食管癌的预后和诊疗提供理论依据。方法基于TCGA数据库中的食管癌RNA-seq数据及其临床资料,运用R软件中DESeq2和WGCNA包进行差异基因表达分析和加权基因共表达网络分析,提取出差异基因与枢纽基因,并通过生存分析与变量选择等技术筛选出重要基因作为候选生物标志物。最后,利用Logistic回归（LR）、支持向量机（SVM）、随机森林（RF）、决策树（DT）、极限梯度提升算法（XGBoost）五种模型构建食管癌预后预测模型,并对候选标志物的预测价值和分类预测模型的性能进行评价。结果1、差异基因表达分析共筛选出39个差异基因,均为上调基因;通路/富集分析显示差异基因在生物学过程、分子功能项目上具有生物学意义,且具有8条显著通路;生存分析最终保留5个与生存状态显著相关的基因,分别为ATR（HR=1.320,p=0.044）、PPP1R15A（HR=1.354,P=0.000）、RNU6-780P（HR=1.648,P=0.036）、BRDTP1（HR=1.014,P=0.000）、LRRTM4（HR=2.280,P=0.000）;2、WGCNA分析,通过构建基因共表达网络确定可能与食管癌最显著相关的基因模块:salmon和purple模块,找出与该模块连接度最高的3844个枢纽基因,经过Lasso和Elastic net变量选择后分别保留15个和22个枢纽基因,并提取出两种方法共同包含的11个基因作为最终的枢纽基因;3、基于提取的差异基因及枢纽基因,利用机器学习算法构建分类预测模型:（1）基于5个差异基因建立的5种分类预测模型,准确率均在79%以上,AUC均大于0.70。特别地,SVM和RF模型的预测准确率分别达到83%和87%以上,AUC达到0.91和0.88;（2）经Lasso筛选的15个枢纽基因建立的5种分类预测模型,其准确率均在83%以上,AUC均大于0.61;经Elastic net筛选的22个枢纽基因建立的预测模型其准确率均在76%以上,AUC均大于0.68（Logistic回归与决策树模型除外）;11个共同枢纽基因建立的预测模型其准确率均在83%以上,AUC均大于0.78（决策树模型除外）。这三组基因构建的模型中,SVM与RF模型的预测准确率均在83%以上,AUC均大于0.88。（3）将5个差异基因与11个公共枢纽基因组合建立5种分类预测模型,模型的准确率均在83%以上,AUC均大于0.68（决策树模型除外）。类似地,SVM与RF模型的预测准确率均在83%以上,AUC均大于0.90。结论1、基于生物信息学技术与统计学方法,确定ATR、PPP1R15A、RNU6-780P、BRDTP1、LRRTM4、ATG10-AS1、THA3、TEX101、PLXDC1、DLEC1P1、LINC01357、GREM1、CCDC18、HINT3、YAP1和ELOCP15共16个基因作为食管癌预后相关的潜在候选生物标志物。通过文献查阅与基因功能查询,提示以上基因可能具有作为食管癌预后候选生物标志物的价值,值得进一步的临床实验验证。2、基于构建的五类分类预测模型所筛选出的候选生物标志物均具有良好的预测价值,准确率均在83%以上。其中,SVM与RF模型的AUC均在0.90上下波动,提示SVM与RF模型的预测能力较好。可见,SVM与RF模型的良好预测能力应该能为后续疾病的预后预测提供模型基础。
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