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快节奏的现代生活中,因严重交通伤、恐怖袭击、抢险救灾、人体组织器官损伤和手术以及自然灾害引起的创伤出血时有发生,同时出血也是现代战争造成伤亡的主要原因之一,快速有效的止血材料是外伤急救和战伤救治的重要物资保证。以硅氧四面体为基本结构的沸石分子筛颗粒由于具备超常的吸附能力,以及对水份的选择性吸收而表现出独特的止血性能,其止血效果与存活率均优于其它止血材料,引起国内外的广泛关注,近年来发展迅猛。然而,降解性差和局部放热灼伤是沸石止血剂的致命缺点。与沸石具有相似的化学组成和结构的无定型纳米介孔硅基干凝胶是一种集生物活性和降解性于一体的新型生物无机植入材料。为此,本研究试图参照沸石分子筛止血剂的结构特性,研制具有良好降解性、生物活性好和低放热效应的新型介孔硅基干凝胶止血材料。借助硅基干凝胶良好的生物降解性和生物相容性来克服沸石分子筛使用过程存在的缺陷,并力图通过纳米介孔结构、钙离子的引入、表面结构和电荷的调控等来加快吸附水分子的速度,达到快速止血的效果。
研究以正硅酸乙酯(TEOS)为硅源,采用改进的溶胶—凝胶工艺制备出平均孔径2.5~3 nm、平均比表面积10~901 m2/g、低放热的无定型介孔硅干凝胶及其钙磷、镁磷复合干凝胶。凝胶化时间随着水硅比的增加而延长,而水硅比对最终形成的硅基干凝胶晶相组成和化学组成无显著影响。钙磷、镁磷的复合可以显著加速凝胶的干燥过程;当煅烧温度低于600℃时,钙磷的引入对材料的晶相组成几乎无影响;但当煅烧温度增至800℃时,硅基干凝胶有形成晶相的趋势,而复合钙磷的硅基干凝胶中将形成板层状磷酸盐晶体。添加剂JXA的引入,可以加速溶胶—凝胶的转化、增加凝胶的稳定性。
体外降解实验表明,所合成的无定型介孔硅基干凝胶的体外降解呈现典型的“突降”现象,其降解规律符合一级动力学方程。钙磷镁的添加可以在一定程度上降低硅基干凝胶的降解;硅基干凝胶的降解速率随着煅烧温度的上升而显著下降。在此基础上,利用镁磷硅基干凝胶原位包埋白蛋白(BSA)和骨形态发生蛋白(BMP),并进行了体外释放实验。结果表明:无定型介孔硅基干凝胶可控制BSA的释放,呈现先快后慢的特征。且随着水硅比的增加,BSA的释放速率加快;随着BSA含量的增加,BSA的释放也加快。BMP从无定型介孔硅基干凝胶中的释放呈零级释放模型,且随着水硅比的增加,BMP的释放速率也加快。
根据止血材料的特点和GB/T16886的要求对材料的生物相容性进行了研究。结果表明,硅基干凝胶具有良好的生物相容性,具有高比表面积的硅基干凝胶和钙磷硅基干凝胶具有较好的促进细胞分化的功能。兔皮下和肌肉埋植试验表明,材料具有促进成纤维细胞分化生长与血管形成的能力。随着观察时间的延长,在材料内部发现大量的成纤维细胞和毛细血管,巨噬细胞数量减少。材料无细胞毒性、无致敏、无刺激、无热源反应、无全身急性毒性反应,溶血试验评价合格,生物相容性符合医用生物材料的安全标准。体外全血凝血实验结果表明,600℃处理的无定型介孔硅基干凝胶的止血效果显著优于云南白药和普通沸石。600℃处理的硅基干凝胶比800℃处理的硅基干凝胶具有较好的凝血效果,钙磷的添加可以缩短凝血时间,加速凝血进程。部分凝血活酶时间测定(APTT)和凝血酶原时间测定(PT)检测显示,硅基干凝胶可同时大幅度缩短内源性和外源性凝血时间,且对内源性凝血具有更明显的剂量依赖关系。与400℃和800℃处理的硅基于凝胶相比,600℃处理的硅基干凝胶具有更短的APTT和PT时间。钙磷的添加量为5%时试样的APTT和PT时间最短,凝血效果最佳。随着水硅比的提高,硅基干凝胶止血时间缩短。无定型介孔硅基干凝胶可促进血小板粘附。
以云南白药和沸石为对比,利用兔耳缘静脉、脾脏、肝脏以及断腿止血模型,研究硅基干凝胶和钙磷硅基干凝胶体内止血效果。结果表明,硅基干凝胶具有良好的止血功效,其止血性能优于云南白药。皮肤愈合试验显示硅基干凝胶能促进新生肉芽的形成,伤口愈合速度快于云南白药,且无发炎和脓性反应症状。
综上所述,实验所合成的无定型介孔硅基干凝胶不仅具有良好的止血性能,同时可生物降解、放热量小,并可促进皮肤的愈合,是一种理想的新型止血材料。