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背景与目的：心肌肥大是多种心血管疾病的共同病理过程，是导致心源性死亡的最重要的病理基础之一。近年来，神经体液因素尤其是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)失调所造成的心肌肥大越来越受到重视。现已发现，醛固酮(Ald)是心肌肥大的重要诱导因素，但其具体机制尚不清楚。研究表明，CaN依赖的信号通路可能在心肌肥大的发生发展中起重要作用。但是否所有的肥大刺激因素造成的心肌肥大都要通过CaN依赖的信号转导通路呢?本研究采用Ald腹腔注射及“一肾一夹”手术制造心肌肥大动物模型。用CsA及螺内酯(Spiro)干预，通过心重比及肥大相关基因的测定观察其对心肌肥大的抑制作用以及对心肌中的CaN活性、基因表达的关系，以军医进修学院硕士学位论文中文摘要探讨CaN在内外源性Ald诱导，讼肌肥大机制中的作用。本研究包括以下三部分:一、外源性醛固酮对大鼠重要脏器组织CaN活性的影响及其调控 3组Wistar大鼠随机分为:安慰剂组，醛固酮腹腔注射组、螺内醋组。测定血浆中血管活性因子Ald、Ang 11、ET一1与N03一的浓度及各组大鼠各重要脏器组织中的CaN活性。结果发现:CaN活性强弱顺序为脾、肾、肝、脑、肺、主动脉和心脏。外源性Ald可升高CaN的活性，并且以，“jJL组织CaN活性升高最为明显。SPiro可显著抑制Ald造成各组织中的CaN活性升高。外源性Ald显著提高血浆中的Ald浓度，并使N03一浓度降低，Sp 1 ro干预可显著降低A ld、Angll、ET一1与N03-的比值(p<0.仍)。结果表明:Ald腹腔注射4周可显著升高大鼠各重要脏器的组织CaN活性，其中尤其以心脏最明显。提示CaN可能是高血压，心肌肥大的重要信号。Sp 1 ro可通过抑制醛固酮与受体结合抑制CaN的活性，Sp 1 ro抑制CaN的活性军医进修学院硕士学位论文中文摘要作用可能还通过调节血管活性因子的平衡，使舒张因子活性占相对优势而起到对心脏的保护作用。二、CaN在外源性醛固酮诱导的大鼠心肌肥大模型中的作用及其调节 4组Wistar大鼠醛固酮腹腔注射后分别用CsA、螺内醋及生理盐水干预，安慰剂组不予干预。测定大鼠血浆中血管活性因子Ald、Angll、ET一1与N03一的浓度，心重比，心肌组织中的CaN活性:心肌组织中肥大相关基因心房利钠因子(ANF)及p重链肌球蛋白(口一MHC)及CaNA口mRNA的水平，同时用免疫组化方法观察心肌中CaNA口及NFAT3的表达。结果发现:Ald腹腔注射可使血浆中的Ald水平明显增高，Ald腹腔注射4周可使心肌肥大相关基因ANF、p一MHC mRNA水平明显升高，心肌中CaN活性明显升高;Ald腹腔注射可使心肌胞浆中CaNA口及细胞核中NFAT3表达上调;CsA及sPiro干预4周，可明显抑制心肌CaN活性;并下调心肌肥大相关基因ANF及口一MHC mRNA水平 军医进修学院硕士学位论文中文摘要 (P<0.05)，心肌胞浆中CaNAp及胞核中NFAT3表达亦降低。上述结果表明，给予Ald腹腔注射可使循环中的Ald水平明显升高，在4周内使心肌肥大相关基因表达增加。CsA和spir。能够显著抑制肥大基因的表达，同时抑制CaN活性及其基因表达，并抑制细胞核中的NFAT3的表达。表明CaN参与了外源性Ald诱导的心肌肥大的信号通路，Ald可通过活化CaN，使NFAT3活化携带刺激信息入核，活化肥大基因而产生肥大的病理变化。三、CaN在“一肾一夹”肾性高血压大鼠心肌肥大模型中的作用及其调节 29只Wi 5 tar大鼠随机分为四组:三组采用 “一肾一夹”手术并分别予CsA、螺内醋、及生理盐水干预。测定指标同第二部分。结果发现“一肾一夹”手术不能使血浆中的Ald、AngIL ET一1浓度升高，但心重比明显增加，肥大相关基因ANF及口一MHC mRNA水平明显升高，心肌中CaN活性明显升高;手术组心肌胞浆中CaNAp及细胞核中NFAT3表达上调;C SA及5 Pi ro干预4周，可明显军医进修学院硕士学位论文中文摘要降低手术后大鼠心重比，抑制心肌CaN活性;并下调心肌肥大相关基因ANF及口一MHC及CaNA口mRNA水平(P<0.05)，免疫组化显示心肌中CaN及NFAT表达亦降低。表明，“一肾一夹”手术可产生明显的心肌肥大，CsA腹腔注射可明显抑制，心肌肥大，机制可能与下调心肌胞浆中CaN表达及活性有关。并且发现，spiro灌胃同样可抑制此模型造成的心肌肥大，表明此模型造成的心肌肥大可能也是由于醛固酮所致;spiro通过抑制醛固酮与其受体结合，进而抑制CaN依赖的心肌肥大的信号转导通路。