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背景和目的多发性骨髓瘤(multiple myelom MM)是血液系统恶性肿瘤中第二常见肿瘤,大约占10%,属于克隆性浆细胞恶性疾病,其特点为骨髓中克隆性浆细胞聚积,贫血,高钙血症,肾功能损害和骨破坏。MM分子发病机制并不清楚,许多研究得出遗传因素也许在多发性骨髓瘤的病因学中起到重要的作用。不同地区不同民族独特遗传背景下,多药耐药基因(multidrug resistance gene 1,MDR1)多态性也许存在不同,例如常见的三种基因C1236T(exon 12,rs1128503),G2677T/A(exon 21,rs2032582)和 C3435T(exon 26,rs1045642),也许与之相关。越来越多的证据表明MDR1单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNPs)与血液系统恶性疾病的易感性及预后显著相关,例如先前已经报道的急慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤。MDR1基因为三磷酸腺苷结合盒(Adenosine Triphosphate Binding Cassette,ABC)超家族一员,它编码分子量为170-kDa的P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)膜转运体,P-gp作为一种依赖ATP供能的转运体保护细胞免遭药物、毒物等各种物质的损害,同时还能降低细胞间不同化疗药物的浓度,影响药效学和药动学。MDR1 SNPs影响P-gp的功能及表达,对于血液系统恶性肿瘤或者实体肿瘤的发生发展可能是保护亦可能是危险因素。此外多药耐药也许能减弱化疗效果,降低恶性肿瘤成功治愈率。尽管最近几年关于MM的有效化疗药物例如苯达莫司汀和来那度胺已经明显的提高了临床疗效及预后,但是MM病人随着疾病进展依然复发并死于多药耐药。MM是一种不可被治愈的疾病。有研究显示MM患者中位生存期为5-7年不等,影响MM预后的因素各个研究均不相同。就像以上所提及的,当患者诊断为MM,能识别出易感因素及预后因素是至关重要的。抗肿瘤治疗中表现的显著差异性的治疗效果与药物转运蛋白介导的个体差异对多种化疗药物耐药相关。材料与方法在第一部分,共有115例MM患者,按照年龄性别匹配原则选择153例健康者作为对照组。第二部分我们共选择了 129例MM患者。这些病人及健康对照者拥有相同的种族及地理环境背景,均来自于江苏省。采用等位基因特异性引物-聚合酶链反应(Allele Specific Primer-Polymerase Chain Reaction,PCR-ASP)联合脱氧核糖核酸(DeoxyriboNucleic Acid,DNA)直接测序的方法分析MDR1基因上三个最常见位点C1236T、G2677T/A和C3435T上的SNPs与MM的易感性及预后生存。结果第一部分:中国江苏汉族人群MDR1 SNPs与多发性骨髓瘤易感性关联性研究1.在等位基因分析中,MM患者组G2677T/A位点G等位基因出现的频率较健康对照组降低(OR=0.8,95%CI 0.5-1.1,P=0.13)。2.基因型分析中,MM组中2677位点携带GG基因型患者减少(OR=0.6,95%CI 0.3-1.1,P=0.11)。3.单倍型分析中,在1236-2677-3435位点上,MM组单倍型T-G-C分布较对照组减少(P=0.058)。MM组携带单倍型T-G-T较健康对照组显著的增多(OR=8.7,95%CI 3.3-22.8,Pc<0.01)。4.双倍型分析中,MM组最常见的双倍型为2677GT/3435CT(28.7%),其次为 1236TT/3435CT(23.5%),1236TT/2677GT(16.3%);健康对照组最常见的双倍型分别为 2677GT/3435CT(28.1%),1236CT/3435CT(22.9%),1236TT/2677GT。第二部分:中国江苏汉族人群MDR1 SNPs与多发性骨髓瘤临床特征及预后生存的关联性研究1.在MDR1 SNPs与MM患者临床特征研究中,MDR1基因1236位点,野生型T等位基因患者较突变型T基因更易发生高钙血症(P=0.037)。2.携带1236CT基因型的患者较1236CC有较长的无进展生存(中位时间:48 个月 vs.28 个月,P=0.0062;HR=0.21;95%CI 0.061-0.715),但差异并没有统计学意义。携带3435CT+TT的患者较3435CC患者有较长的无进展生存(中位时间:60 个月 vs.29 个月,P=0.038;HR=0.508;95%CI 0.264-0.978)。3.2677-3435位点的突变型的T-T单倍型较携带T-C单倍型患者有延长的无进展生存,但差异无统计学意义(中位时间:60个月vs.28个月,P=0.065;HR=0.484;95%CI0.219-1.071)。结论1.MDR1基因C1236T、G2677T/A、C3435T等位基因、基因型、双倍型与中国江苏汉族人群MM易感性无关;1236-2677-3435位点,单倍型T-G-T与MM的易感性明显相关,是危险因素。2.MDR1基因1236C位点的MM患者更易发生高钙血症;3.MDR1基因1236CT基因型及3435位点CT+TT基因型延长MM患者无进展生存。