背景:窦房结是生理状态下心脏的主导起搏点，窦房结功能障碍(SND)亦称为病态窦房结综合征(sick sinus syndrome，SSS)，临床表现为窦房结起搏和（或）传导障碍并产生多种心律失常和症状的综合征，心律失常以窦性心动过缓、窦房阻滞和窦性停搏等为主，临床可因脏器及组织供血不足而产生胸闷、心悸、气短、头晕等症状，严重者可发生阿斯综合征和猝死。SSS是临床上常见的难治性疾病，与窦房结退行性病变关系密切，发病率约为3/5000，65岁以上心血管病患者发病率约1/600，随着我国逐步进入老龄性社会，此病发病率呈上升趋势。目前西医治疗本病无安全有效的药物，严重患者置入永久心脏起搏器，但对于SSS的最佳起搏模式和起搏系统的选择仍未完全确定。近年来，相关大规模临床随机研究发现，起搏器治疗虽然可以改善症状性心动过缓，但并不能减少SSS患者的死亡率。此外，起搏器治疗还存在价格昂贵、多种禁忌症和并发症等难以克服的缺陷和问题，目前尚不能普及应用。充分发挥中医药特色，坚持辨证论治、整体观念等原则，改善病窦综合征患者的临床症状及远期预后，这一理念已经得到了越来越多病窦综合征患者的肯定和欢迎。而且中医药治疗简便易行，费用低廉，副作用小，发展潜力很大。　　目的:进一步评价益气通阳法治疗病窦综合征的临床疗效及安全性，同时从HCN4通道蛋白磷酸化角度探讨益气通阳法提高受损窦房结细胞起搏频率的分子机制，为名老中医经验方治疗SSS提供科学依据，同时为防治SSS提供新的诊疗思路。　　方法:　　1.临床研究:采用随机对照方法，观察益气通阳方治疗病态窦房结综合征的临床疗效和安全性，并与西医基础治疗组对照，研究指标包括心悸、胸闷、气短、头晕等临床证候，心率，心率变异性等疗效性指标，同时包括血压，血常规、肝肾功能及不良事件等安全性指标。　　2.实验研究:通过免疫印迹法、荧光定量法等检测缺血再灌注损伤窦房结细胞If相关通道蛋白HCN4蛋白磷酸化水平和蛋白激酶A活性，以期从分子水平阐明益气通阳方提高受损窦房结细胞起搏频率从而治疗SSS的分子作用机制。　　结果:　　1.临床研究:共观察病例58例，其中益气通阳治疗组30例，西医基础治疗对照组28例，两组治疗前在性别、年龄、疗前证候评分、血压、即刻心率、24小时总心率、平均心率、最快心率、最慢心率、病情轻重等方面比较，无显著性差异（P＞0.05），证明了两组临床观察病例基线资料均衡性较好，具有可比性。治疗后结果显示:　　①两组患者治疗前后的证候评分均有不同程度的改善，其中治疗组证候疗效总有效率为96.6％，对中医单项症状如心悸、胸闷、气短、头晕、形寒、乏力、自汗、浮肿等均有所改善（P＜0.01）;对照组证候疗效总有效率为50.0％，对心悸、气短、形寒、乏力、自汗、浮肿等症状有所改善(P＜0.05)，但在胸闷、头晕症状上改善不明显(P＞0.05)。两组患者治疗后组间比较，治疗组优于对照组（P＜0.05）。　　②两组患者治疗后心率均有不同程度改善，其中治疗组患者治疗后平均心率较前增加7次/分，Holter心率总有效率63.3％;对照组平均心率增加1次/分，总有效率25.0％，两组Holter心率疗效比较差异显著(P＜0.05)，治疗组优于对照组。两组患者治疗后静息状态下的即刻心率也有不同程度的升高，其中治疗组平均即刻心率增加8次/分，对照组平均即刻心率增加3次/分，两组治疗后组间比较差异显著（P＜0.05)。　　③两组患者治疗后HRV相关指标均有所下降，其中治疗组治疗后HRV相关指标SDNN、rMSSD、SDANN、PNN50明显下降（P＜0.05);对照组HRV相关指标SDNN、rMSSD、SDANN有所下降，PNN50有所上升，但变化不明显（P＞0.05）。　　④研究过程中治疗组及对照组治疗前后血常规，肝、肾功能以及血压情况均无明显变化，未发现不良反应。　　2.实验研究:　　①观察益气通阳方对窦房结细胞HCN4蛋白磷酸化的影响:窦房结细胞经缺血再灌注损伤模型方法造模后，窦房结细胞HCN4蛋白磷酸化表达光密度值(OD值)明显降低(P＜0.05)。各用药组与模型组相比，OD值均有不同程度升高，其中，中剂量血清组及高剂量血清组较模型组改善明显(P＜0.01)，而空白血清组及低剂量血清组较模型组无明显改善（P＞0.05）。各用药组组间比较，中、高剂量组明显优于低剂量组及空白血清组(P＜0.05)，呈量效关系。说明益气通阳药物可提高窦房结细胞HCN4蛋白磷酸化的表达量。　　②益气通阳方对窦房结细胞内蛋白激酶A活性的影响:窦房结细胞经上述方法造模后，窦房结细胞内蛋白激酶A(PKA)活性明显降低(P＜0.05)。各用药组包括低、中、高剂量血清组与模型组比较，PKA活性均有明显升高(P＜0.01)，空白血清组与模型组比较变化不明显（P＞0.05）。各用药组组间比较，高剂量组明显优于中、低剂量组及空白血清对照组组(P＜0.05)，呈量效关系。说明益气通阳药物对PKA活性有一定的升高作用。　　结论:　　1.刘志明老中医益气通阳方治疗病态窦房结综合征心肾阳虚证患者，能显著地改善患者临床证候，提高患者的心率，同时能够降低心率变异性相关指标，相对提高交感神经张力，减小迷走神经张力，有效改善自主神经功能，临床疗效满意。同时对患者的血压水平、肝肾功能等无不良影响，安全性好。研究表明中药复方益气通阳方治疗病态窦房结综合征安全有效。　　2.益气通阳中药具有提高窦房结细胞缺血再灌注损伤模型HCN4磷酸化的光密度值、增强细胞内蛋白激酶A活性的作用，这可能是益气通阳方治疗病态窦房结综合征的分子机制，即通过上调窦房结细胞内If电流相关离子通道HCN4蛋白磷酸化的表达来增强If电流，进而增加窦房结细胞自律性，从而达到增加心率，改善病态窦房结综合征的目的。