论文部分内容阅读
为开发具有新功能的小分子化合物和材料,化学家们采用了各种各样的策略来优化它们的结构。其中非常有效的一个手段就是用碳-氟键代替碳-氢键。这种策略已经广泛应用到药物、农用化学品、材料及光学器件的开发上。目前,市场上的药品及农用化学品中有大约25%含有氟元素。氟代的材料拥有独特的性质,并被广泛应用到各个领域中,如聚四氟乙烯材料。氟原子元素在诊断中也有很好的应用,如18F-PET,MRI,19F-NMR等。荧光光学成像是医学诊断中不可或缺的技术,它具有非常高的灵敏度和安全性。开发具有优良性质的荧光分子对该领域的发展具有非常重要的意义。在有机荧光团的结构中引入氟原子是一个非常创新的概念,可用于改善这些荧光分子的性质,如提高荧光强度,增强光学稳定性等。二氢氧杂蒽-半花菁类(DHX-HC)化合物是一类新开发的近红外染料。它们的吸收和发射均在近红外区。由于它们的近红外特性,这类染料可用于开发具有较强穿透性、对生物细胞伤害较小的化学探针。在该研究开展之前,对氟代二氢氧杂蒽-半花菁类染料的研究非常贫乏。此外,这一类染料分子的制备也都是通过从头合成的方法实现,对它们的进一步发展有很大限制。在这项研究中,我们开发了一种二氟代二氢氧杂蒽-半花菁染料(DHX-HC)的发散合成法,并通过该方法制备了一系列不同取代的近红外染料,最后对它们的荧光性质进行了研究。2011年,McClenaghan组报道了一种通过亲核芳香取代反应实现的氟代氟化硼二吡咯类染料的最后一步官能团化的方法。受该工作的启发,我们设计了一个5’,6’,7’-三氟取代的DHX-HC染料(化合物98)。通过6’-位的选择性亲核芳香取代,化合物98可以和一系列的氮、硫、硒亲核试剂反应,生成相应的5’,7’-二氟DHX-HC染料。首先,我们通过两步反应以54%的收率制备了5’,6’,7’-三氟DHX-HC染料(化合物98)。3,4,5-三氟-2-羟基苯甲醛和6-溴环己-1-烯-1-甲醛在DMF中反应生成前体化合物97,收率为61%。其中3,4,5-三氟-2-羟基苯甲醛是通过2,3,4-三氟苯酚的Duff甲基化反应以66%的产率制备而成。前体化合物97与碘化吲哚盐54在乙醇中反应以88%的产率生成5’,6’,7’-三氟-DHX-HC染料(98)。该路线可实现十克级的制备。之后,我们使用吗啉作为亲核试剂,对反应条件进行了筛选优化,包括反应溶剂、反应温度、反应时间及碱。当我们将吗啉直接作为溶剂或者室温条件下以吡啶作为碱在DMSO中反应时,反应体系中并未检测到目标产物。相同条件下(吡啶作为碱,DMSO为溶剂时),将温度升高至80 oC,反应12小时后,我们成功地以57%的收率获得了目标化合物。之后,我们筛选了一组溶剂、碱和温度来进一步优化反应条件。当以DIPEA作为碱,在DMSO中80 oC条件下反应时,反应产率为49%。当用水作溶剂时,没有目标产物生成。在DMF中以吡啶作为碱,反应产率可达61%。但是由于分离问题,这个条件也不适用于这个反应。之后,我们直接使用吡啶作为溶剂,在80 oC下反应8小时,收率可达61%,且可以通过普通柱色谱分离得到干净的产物。相同条件下,在40 oC下反应,未检测到目标产物。这表明反应温度对产率有非常重要的影响。在得到最佳反应条件之后,我们尝试了其它的亲核试剂,包括脂肪胺、芳基胺、硫酚及硒酚。通过与化合物98的6’-位选择性亲核芳香取代反应,我们成功合成了23个6’-位不同取代的5’,7’-二氟-DHX-HC染料,产率为8-95%。最后,我们测定了所合成的5’,7’-二氟-DHX-HC染料的光学性质。正如我们的预料一样,它们的吸收峰都在近红外区。但与我们之前研究的对应的未氟代的染料相比,这些化合物的吸收峰的峰形比较宽且无规则。TD-DFT计算表明,在氟代DHX-HC染料中,5’和7’位的两个氟原子可以抑制溶液中单一吸收物质的出现,因此吸收峰呈现宽且无规则的状态。在我们合成的所有氟代DHX-HC染料中,化合物99e是唯一一个与无氟代的对应化合物吸收光谱相似的染料。这说明,其6’-位的吡咯环的大小和几何形状可以阻碍由氟原子的影响所产生的多个构象异构体的形成以及由此产生的宽吸收带。在我们合成的23个DHX-HC染料中,16种6’-N,N-二烷基DHX-HC染料的发射峰都在近红外区,最大发射波长在709-747nm范围内。其中化合物99e(6’-吡咯烷基DHX-HC染料)的吸收光谱与激发光谱匹配良好,证实溶液中单一吸收或发射物质的存在。正如前文所述,其它氟代DHX-HC染料由于多种构象异构体的存在,并没有呈现这样的趋势。这十六种染料的量子产率都低于其对应的无氟代的荧光分子,这可能是由于荧光分子内进行转移的电荷来源于富含电子的杂原子。6’-位芳基胺、芳基硫醇及芳基硒醇取代的5’,7’-二氟-二氢氧杂蒽-半花菁染料则没有荧光发射。这是由于分子中缺乏良好的供电子基团,及分子中的重原子自旋促进了三线态的产生。我们预测这些DHX-HC染料可用于构建荧光探针中的的淬灭剂。概括如下,我们介绍了一种5’,6’,7’-三氟-二氢氧杂蒽-半花菁染料(化合物98)的可实现克级反应的合成方法。利用该化合物作为起始原料,我们开发了一种5’,7’-二氟-二氢氧杂蒽-半花菁染料的发散合成法。通过该合成方法,我们成功地制备了23种不同取代的5’,7’-二氟-二氢氧杂蒽-半花菁染料。之后,我们测定了这些染料的荧光性质,与它们相应的无氟代的荧光分子进行了对比,并通过理论计算解释了它们的荧光行为。