听神经病谱系障碍（Auditory neuropathy spectrum disorder，ANSD），是一种声音信号不能同步地从内耳传输到大脑的感音神经性耳聋，由内毛细胞和听神经突触和/或听神经功能不良所致，也称听神经病（Auditoryneuropathy，AN）。听神经病谱系障碍有着特殊临床表型和听力学特征,主要包括言语识别率与纯音听力不成比例的明显下降，诱发性耳声发射和/或耳蜗微音器电位正常，而耳声发射对侧声抑制效应消失，听性脑干反应缺失或严重异常，中耳镫骨肌声反射引不出或阈值明显升高等。听神经病谱系障碍患者除听力障碍以外，还常伴有前庭功能异常、耳鸣、视神经病、周围神经病等疾患。听神经病谱系障碍病因虽尚不明确，但研究发现环境因素和遗传因素均可在发病中起到重要的作用。已被目前研究所证实的环境因素主要有新生儿高胆红素血症、围产期缺氧或窒息、感染、免疫性疾病、耳毒性药物等。而随着分子遗传学的迅速发展，10余种听神经病谱系障碍相关基因被鉴定，OTOF基因是第一个被发现的、同时也是被认为最常见的听神经病谱系障碍相关基因。近年来研究发现， SLC17A8（Solute carrier family17，member8）基因与OTOF基因的表达部位及作用机制十分相似，同时SLC17A8基因缺陷的动物模型也表现出类听神经病谱系障碍的听力学表型，提示SLC17A8基因与听神经病谱系障碍的关系密切，可能是尚未被发现的听神经病谱系障碍相关新基因。本研究主要包括听神经病谱系障碍患者临床特征研究、听神经病谱系障碍患者SLC17A8基因表型与基因型的临床意义研究两部分，旨在从临床表型特点和遗传学两方面对听神经病谱系障碍进行深入了解。听神经病谱系障碍患者临床特征研究主要针对诱发中国人群听神经病谱系障碍发病的危险因素、听神经病谱系障碍人群的耳鸣发生情况及特点，以及伴发周围神经病的综合征型听神经病谱系障碍的家系特征三方面进行系统的分析；听神经病谱系障碍患者SLC17A8基因表型与基因型的临床意义研究则是通过对听神经病谱系障碍人群进行SLC17A8基因筛查，进行该基因的遗传学及相关听神经病的临床特点研究。临床表型分析和遗传学研究相结合，多方面多层次探讨听神经病谱系障碍的致病因素、病变部位、病理机制并为进一步的预防和治疗提供指导意义。第一部分听神经病谱系障碍患者临床特征研究一、中国人群听神经病谱系障碍发病危险因素的临床调查与分析本研究纳入2003年—2013年我院确诊的328例听神经病谱系障碍患者，患者男女比例1.05：1，来自河北省、山西省、河南省等28个中国省市，涉及5个民族。通过病史采集、临床听力学检测、全身及专科查体、相关影像学检查及辅助检查，调查328例听神经病谱系障碍患者发病的危险因素及疾病的临床表现，分析中国人群听神经病谱系障碍患者发病危险因素发生特点及有危险因素患者的临床表型特征，探讨了诸多潜在危险因素在听神经病谱系障发病中的影响和作用机制。研究发现：328例听神经病谱系障碍患者中，有28例患者发病前有着明显的危险因素作用，占听神经病谱系障碍患者的8.54%（28/328）。研究结果显示，不同年龄发病的听神经病谱系障碍人群中，诱发耳聋发生的危险因素种类及发生率有着显著差异。本研究的婴幼儿听神经病谱系障碍患者中，新生儿高胆红素血症作为最常见的首要高危因素，占婴幼儿有危险因素病例的68.75%（11/16），围产期缺氧所占的比例则仅次于高胆红素血症，占43.75%（7/16）。而在非婴幼儿期发病的听神经病谱系障碍患者中，感染和耳毒性药物的使用则在发病危险因素中占据重要地位，分别占有非婴幼儿期有危险因素病例的75%（9/12）和83.33%（10/12）。此外，免疫性疾病、噪声等作为罕见听神经病谱系障碍发病的危险因素也在本研究中被发现。本研究还对一些发病前有着明显的危险因素作用的听神经病谱系障碍典型病例进行了详细的调查和研究，并报道了不同危险因素病例各自的临床特点和听力学表型特征。二、听神经病谱系障碍伴发耳鸣的临床研究本研究纳入2003年一2013年我院确诊的听神经病谱系障碍患者，选择其中本人可准确陈述病史的患者225例，就诊年龄3-45岁，男女比例1：0.71。对听神经病谱系障碍患者进行病史采集及纯音测听、声导抗、听性脑干反应、畸变产物耳声发射、言语识别率、耳蜗电图等听力学检测，并对耳鸣发生情况及特点进行调查。分析听神经病谱系障碍患者耳鸣发生的临床特征，并为进一步探讨听神经病谱系障碍患者耳鸣的发生机理提供临床资料。研究发现：听神经病谱系障碍患者耳鸣发生与听神经病谱系障碍发病年龄、病程、听力损失程度及类型均有一定的相关性，而与性别无明显关联。225例听神经病谱系障碍患者显示出较高的耳鸣发生率，其中56%（126/225）的研究对象自述伴有耳鸣的症状。参与本研究的听神经病谱系障碍患者性别无统计学差异，男性和女性患者耳鸣发生率分别为52.48%和58.87%，差异亦无统计学意义。听神经病谱系障碍患者耳鸣发生有着其特有的临床特点，主要表现为耳鸣发生好发于青少年期及青年期发病的患者，其发生率分别为63.03%和66.67%。同时，耳鸣发生率随病程增长而增高，病程10年以上的听神经病谱系障碍患者耳鸣发生率可高达82.14%，明显高于短病程的患者。在本研究中，综合征型听神经病谱系障碍患者的耳鸣发生率较非综合征性听神经病谱系障碍患者有着及其显著的增加（84.00%>42.00%）。研究还发现，轻中度低频下降为主型听力损失的听神经病谱系障碍患者耳鸣发生率明显高于其他听力损失类型。三、伴发周围神经病的听神经病谱系障碍家系的临床研究本研究纳入2003年—2012年我院确诊的伴发周围神经病的3个综合征型听神经病谱系障碍家系，家系患者进行病史采集、专科体检、听力学检查及相关的神经系统检查，从患者的临床表型、听力学检测、家系谱图及家系遗传学特征进行分析，并为下一步鉴定致病基因提供临床资料。研究发现：3个综合征型听神经病谱系障碍家系均以听神经病谱系障碍为首发，包括伴有Charcot-Marie-Tooth(CMT)综合征的家系2例，伴有运动神经元病的家系1例。3个家系患者发病年龄11～22岁，平均15岁，均为语后感音神经性耳聋，言语发育状况尚可，以典型听神经病谱系障碍症状为首发，伴周围神经病表现，如共济失调、感觉运动障碍、视力下降等其他系统症状。家系谱分析显示两个伴发CMT综合征家系分别具有常染色体隐性及X连锁隐性遗传特征，而伴发运动神经元病家系则表现出常染色体隐性遗传的特征。本研究报道了部分伴发周围神经病、具有特殊临床表型的听神经病谱系障碍家系。所报道的3个家系发病年龄及临床表现具有相似之处，同时又显示出各自的特点。本研究的家系中，脱髓鞘病变可能是听神经病谱系障碍和周围神经病的共同病理机制。第二部分听神经病谱系障碍患者SLC17A8基因表型与基因型的临床意义研究本研究纳入2003年—2012年我院确诊并接受血样采集的听神经病谱系障碍患者100例，包括96例散发病例以及4例家系患者。患者男女比例1：1.70，就诊年龄0.5～36岁，来自河北省、山西省、河南省等全国18个省市。针对SLC17A8基因的12个外显子设计19对引物，对选取的100例听神经病谱系障碍患者，以及作为对照的100例听力正常的健康志愿者进行SLC17A8基因筛查，采用聚合酶链式反应(Polymerase chain reaction，PCR)进行目的片段扩增，并对PCR产物直接测序，检测基因SLC17A8的突变。同时对患者进行病史采集、听力学检测及其他相关检查，从听神经病谱系障碍患者SLC17A8基因表型与基因型两方面进行系统研究，进行遗传学和临床特点分析，以明确SLC17A8基因与听神经病谱系障碍的关联。研究发现：在100例听神经病谱系障碍患者中，发现了SLC17A8基因的26处变异，其中位于外显子区域的变异12处，包括国际上尚未被报道且导致编码氨基酸改变的新突变1处、已知单核苷酸多态3处，以及位于3’端或5’端外显子非编码区的变异8处（6处为本研究首次报道）；另有位于内含子区域的变异14处（4处为本研究首次报道），其中5处同时有杂合和纯合两种突变形式，9处仅表现为杂合突变。本研究在1例女性听神经病谱系障碍患者中检测到了1处可导致编码氨基酸改变的新突变c.824C>A，该突变为位于SLC17A8基因第7外显子的杂合错义突变，导致了SLC17A8基因所编码的囊泡谷氨酸转运体蛋白（VGLUT3）第275位的丙氨酸被天冬氨酸所替代。该突变在100例听力正常的健康志愿者中均未被发现。SLC17A8基因的c.824C>A突变位于不同物种间高度保守的VGLUT3囊泡内环状结构区，氨基酸的改变导致该结构区氨基酸极性改变，推测由此造成的VGLUT3向囊泡内转运谷氨酸的功能障碍是该患者听神经病谱系障碍的发病机制。携带c.824C>A突变的患者于6岁发病，诊断为单侧听神经病谱系障碍，临床表现为右耳单侧全频极重度感音神经性听力损失，最大言语识别率左耳96%，右耳37%。