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研究背景:雄激素阻断(去势)治疗(ADT)是目前晚期转移性及生化复发前列腺癌治疗的金标准。虽然大部分患者起始治疗有效,但是治疗抵抗的发生是临床上亟待解决的问题。目前对这些治疗抵抗发生的具体分子机制仍不十分清楚。有研究表明肿瘤相关巨噬细胞(TAM)以及上皮间质转化(EMT)可能在其中扮演着重要的角色。研究材料和方法:1.动物模型:(1)采用TRAMP转基因小鼠,分组处理,一组喂二甲双胍,一组不喂二甲双胍。观察二甲双胍能否延缓前列腺癌的发生或者进展。将TRAMP小鼠再分为对照组、去势处理组、去势处理+二甲双胍组,观察二甲双胍能否抑制去势治疗诱导的炎症浸润。(2)采用CWR22Rv1移植瘤模型,分组对照组、恩杂鲁胺组、恩杂鲁胺+二甲双胍组、二甲双胍组,观察二甲双胍能否增敏恩杂鲁胺抗肿瘤作用。2.病人标本:收集前列腺癌病人标本,用来免疫组化监测炎症标志物及EMT标志物的表达。3.细胞模型:采用不同前列腺癌细胞系PC-3,DU145,LNCaP,CWR22Rv1,C4-2,RM-1等,以及炎症细胞系THP1和RAW264.7细胞。4.实验方法:本研究采用了免疫组化、Western blot,Transwell实验,划痕实验,ELISA,克隆形成,免疫荧光,巨噬细胞迁移实验,细胞周期及凋亡实验等。研究结果:通过采用PC-3,DU145细胞系,我们发现二甲双胍能够抑制前列腺癌细胞系的增殖、促进凋亡、阻滞细胞周期、抑制细胞迁移和侵袭。进而,采用TRAMP小鼠模型,我们的研究进一步证实二甲双胍可以抑制前列腺癌的进展,包括从低级别PIN到高级别PIN的进展、从PIN到腺癌的进展、从分化好的腺癌向未分化腺癌的进展等。进一步采用体外细胞系和体内裸鼠移植瘤模型,我们的研究表明二甲双胍联合恩杂鲁胺处理可以明显增强恩杂鲁胺的抗前列腺癌作用。由于去势治疗(包括比卡鲁胺和恩杂鲁胺)可导致前列腺癌细胞发生上皮间质转化EMT;我们的研究进一步证实,二甲双胍可以抑制去势治疗诱导的EMT。同时,我们的研究也发现二甲双胍可以抑制前列腺癌疾病进展中和去势治疗诱导的肿瘤相关巨噬细胞的浸润。关于其中的机制,我们的研究发现二甲双胍可以通过抑制COX-2/PGE2信号通路发挥上述功能,而这个信号通路是肿瘤细胞EMT和TAM浸润重要的分子机制。此外,我们也发现二甲双胍还可以抑制TGF-β/STAT3这一EMT发生中的重要信号通路。结论EMT和TAM浸润在肿瘤侵袭、转移、治疗抵抗中发挥重要作用。本研究中,我们探讨了二甲双胍对前列腺癌的抑制作用、联合抗雄治疗效果及其中可能机制——抑制EMT和TAM浸润。研究结果发现二甲双胍可以通过抑制COX-2的表达以及其下游产物PGE2的产生,从而抑制前列腺癌细胞的EMT以及肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞的浸润,最终抑制前列腺癌进展、转移、增敏抗雄疗效。该研究结果进一步证实二甲双胍联合抗雄治疗可能成为前列腺癌治疗新的策略,具有非常重要的临床意义。