与经皮腔内血管成形术(percutaneous transluminal angioplasty, PTA)相比,虽然血管内支架植入术可以更持久有效保持治疗节段血管的开放和通畅,但支架内新生内膜增生(neointimal hyperplasia, NIH)及随之而发生的血管重构可导致支架内再狭窄的发生,并成为支架植入手术最终失败的主要原因。特别是在下肢动脉疾病所经常使用的金属裸支架(bare metal stent, BMS),术后支架内再狭窄已经成为限制这种技术在下肢动脉疾病中应用的主要考虑。两种主要的研究方向正在积极致力于解决支架术后NIH的问题。其一是从组织工程学角度出发,试图探索新型支架材料或支架制造工艺,如药物洗脱技术、涂层技术、支架丝几何形态设计、生物相容性甚至生物可降解材料的研制。然而,直到目前尚无证据表明这些措施可以有效改善外周动脉系统的支架后再狭窄。另一策略是基于对局部血流动力学的考虑,这一因素虽然在动脉疾病的发生(如粥样硬化)或血管移植物失功能(内膜过度增生)中已有广泛的研究,但其在支架相关NIH的研究中一直停留在理论阶段,很少见应用研究的报道。正常血管壁,特别是内皮细胞层,具有抑制内膜增生的内在生理功能,而这一效应受到局部血流动力学因素的显著调节。生理条件下的动脉管道为“三维”或“非均匀平面”结构,从而诱发其内的血液以一种涡旋的方式流动,并可以使血管壁剪切应力(wall shear stress, WSS)得到均匀分布,同时抑制扰动流的发生。这种生理状态的“三维血流”模式在下肢血管内的表现更显得尤为突出。血管腔内支架可以改变支架所在节段血管内的血流动力学特点。其中,对血管负性重构研究最多的因素是支架对“三维血流”模式的抑制以及对WSS的影响(<5dyn/cm2),从而导致了支架内新生内膜的过度增生和再狭窄的发生。基于以上理论,本课题组通过对传统直形金属支架进行螺旋状工程形变,研制了一种新型螺旋形金属支架。其在血管内植入后,可以诱发管腔内类似于生理性的“三维血流”模式,并达到改善血流剪切应力分布的目的。本课题旨在活体动物模型中观察这种支架对内膜增生的影响,并探讨流体力学因素在支架设计中的应用,初步探索其中的生物学机制。第一部分动物实验观察螺旋形金属支架对血流剪切应力的影响及抑制新生内膜增生的作用目的：在实验小型猪颈总动脉内观察新型螺旋形支架对血流动力学参数及内膜增生的影响,并与传统直形支架比较。方法：选取Yucatan小型猪,在其左右颈总动脉分别植入传统直形支架及新型螺旋形支架,并通过血管造影及超声多普勒观察血流模式的改变。术后观察30天,随访定量血管造影分析及组织形态学分析。结果：螺旋形支架在小型猪颈总动脉内植入具有较高的技术成功率及近期安全性；并可以诱发明显的“三维血流”模式,保持较高的WSS水平；术后30天血管造影定量分析显示,螺旋支架段平均管腔随访直径明显低于传统直形支架；组织形态学定量分析显示,螺旋形支架内NIH明显减低；螺旋形支架术后30天组织学内膜厚度与WSS存在中等相关性关系。结论：螺旋形支架可以恢复生理性“三维血流”模式,保持较高的血管壁剪切应力,明显减低支架术后内膜增生及支架后再狭窄比例。第二部分动物实验观察螺旋形金属支架的中远期疗效及安全性目的：使用小型猪颈总动脉动物模型,观察螺旋形支架术后90天及180天疗效及安全性,在血管造影及组织形态学水平对术后血管重构进行中、远期观察。方法：在Yucatan小型猪颈总动脉内植入螺旋形支架,随访术后安全性；分别于术后90天及180天随访定量血管造影分析及组织形态学定量分析。结果：螺旋形支架在小型猪颈动脉植入术后90天及180天具有较好的中、远期安全性；定量血管造影分析显示,90天组支架段内平均管腔随访直径明显高于180天组；组织定量分析显示,螺旋形支架术后30天、90天、180天,中膜面积随时间延长而逐渐减少；而NIH的程度在术后30天达到高峰,并在术后90天具有最低水平。结论：螺旋形支架在小型猪颈总动脉内植入具有较好的中、远期安全性；NIH于术后30天达到高峰,并于术后90天尚维持于较低水平；晚期螺旋形支架血管节段发生正性重构及新生内膜再次加剧增生,可能与所用支架径向支撑力过高有关。第三部分螺旋形支架抑制新生内膜增生的生物学机制的初步研究目的：初步探讨螺旋形支架抑制支架NIH的生物学机制。方法：使用流体数值模拟软件,分析螺旋形支架内WSS的分布及氧分子弥散模式；使用扫描电镜评估螺旋形支架术后30天内皮化程度；利用实时荧光定量PCR技术检测支架段血管组织VEGF-A、HIF-1α、HIF-2α的表达情况。结果：血流剪切应力在螺旋形支架近、中、远端横截面管壁呈不均匀分布,并逐渐增高；螺旋形支架中、远端近管壁处低氧分布区域相对减少且集中；螺旋形支架植入术后30天血管壁VEGF-A、HIF-1α、HIF-2α表达较直形支架明显降低。结论：螺旋形支架诱发较高的支架内WSS,是其抑制内膜增生的血流动力学基础；而其改善支架段内近管壁处氧分子弥散,增加优势氧供区域,可有效减低VEGF-A、HIF-1α、HIF-2α的表达,可能是其抑制内膜增生的基因学基础。