胰岛素分泌过程在多个层面受到严格调控。过量的胰岛素会被降解以维持细胞内胰岛素平衡,但其机制尚未明确。RILP是Rab7相互作用的溶酶体蛋白,参与调控晚期核内体/溶酶体的转运和形态发生。RILP通过与Rab蛋白相互调控黑色素、丙肝病毒等颗粒的分泌,但其在胰岛素分泌途径中的作用尚未被发现。在本研究中,我们发现过表达RILP抑制小鼠胰岛和β细胞中胰岛素的分泌。并且,移植腺病毒介导的过表达RILP的胰岛抑制了 1型糖尿病小鼠恢复葡萄糖稳态的能力。同时发现糖尿病小鼠胰腺的胰岛中RILP表达有上调的趋势。此外,过表达RILP不仅引起β细胞中胰岛素颗粒（insulin granules）聚集在核周区域,还呈现出胰岛素原颗粒（proinsulin granules）数量减少。进一步研究发现RILP通过促进胞内proinsulin发生降解,进而抑制胞外胰岛素的分泌过程,而RILP敲低或敲除则会维持胞内proinsulin的量并增加胰岛素胞外分泌过程。而且,溶酶体抑制剂会抑制过表达RILP引起的proinsulin降解过程,说明RILP调控proinsulin通过溶酶体途径降解,同时,敲低Rab7或阻断RILP-Rab7相互作用同样抑制过表达RILP引起的proinsulin降解,显示该降解过程依赖于Rab7的功能。进一步研究发现位于胰岛素颗粒上的蛋白Rab26,与RILP存在相互作用,敲低Rab26,则会逆转RILP引起的胰岛素分泌的减少。本论文揭示RILP通过RILP-Rab26相互作用使得胰岛素颗粒聚集在核周,一方面抑制了胰岛素胞外分泌途径,另一方面通过与晚期内体/溶酶体蛋白Rab7相互作用,驱动积累核周的proinsulin颗粒在溶酶体发生降解,从而限制胰岛素分泌。因此,RILP可能是介导不成熟胰岛素颗粒到溶酶体降解的新的关键调节因子。本研究提供了胰岛素生物形成和功能平衡的新的调控机制和调控途径。