【摘 要】
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mRNA翻译成蛋白质是重要的基础生理过程,与细胞生长分化、神经系统功能和记忆、衰老等密切相关。翻译异常可引起包括癌症在内的一系列疾病,因此翻译是基因表达中调控最严格的步骤之一,同时翻译与营养和能量状态以及环境诱因如压力条件等紧密联系。虽然翻译在概念上被分为独立的生化步骤——起始、延伸、终止和核糖体循环,但最近的证据表明,翻译调控在体内以一种整合的方式发生,同时影响多个步骤。eIF3家族蛋白是mRN
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mRNA翻译成蛋白质是重要的基础生理过程,与细胞生长分化、神经系统功能和记忆、衰老等密切相关。翻译异常可引起包括癌症在内的一系列疾病,因此翻译是基因表达中调控最严格的步骤之一,同时翻译与营养和能量状态以及环境诱因如压力条件等紧密联系。虽然翻译在概念上被分为独立的生化步骤——起始、延伸、终止和核糖体循环,但最近的证据表明,翻译调控在体内以一种整合的方式发生,同时影响多个步骤。eIF3家族蛋白是mRNA翻译的一个重要的多功能整合调控因子,由12个高度保守的亚基组成。该复合体被认为在经典翻译起始阶段执行许多功能,包括招募mRNA到40S核糖体,扫描起始密码子,抑制60S亚基结合等。研究发现eIF3与40S和60S核糖体蛋白和翻译延长因子相互作用,但其是否直接参与翻译延长尚未被证明。我们在本研究中意外地发现,eIF3在翻译起始后的早期延伸过程中仍结合在活跃翻译的80S核糖体上。此外,eIF3缺陷降低了核糖体的早期延伸速度,特别是与膜相关功能相关蛋白的mRNA翻译延伸,导致其编码蛋白合成缺陷及线粒体和溶酶体生理异常。相应地,杂合eIF3e+/-敲除小鼠在骨骼肌中积累了巨大的线粒体,并且随着年龄的增长肌肉力量逐渐下降。因此,除了在翻译起始阶段的典型作用外,eIF3还与80S核糖体相互作用,在早期延伸水平上促进具有膜相关功能的蛋白质合成,这对正常肌肉健康至关重要。综上,这些发现让我们提出一个新的假设,即eIF3亚基形成不同的亚基复合体模块,每个模块都具有不同的mRNA选择功能,对翻译起始和延伸过程进行调控。综上所述,本研究提供了关于eIF3在蛋白质合成和体内平衡中功能机制的突破性发现,并对理解其在癌症等疾病中的作用具有指导意义。
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