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血尿酸（SUA）是一种遗传度较高的复杂性状,由多个使血尿酸增加和降低的等位基因共同调节。与单基因突变所致的罕见病低尿酸血症不同,高尿酸血症和痛风是常见病,绝大部分属于多基因遗传的复杂疾病,其遗传易感性由一系列易感基因组成。我国高尿酸血症和痛风的患病率已接近欧美发达国家水平（1-4%）,成为一种常见的代谢性疾病,受到国内外学者的广泛关注。而低尿酸血症是较为罕见的血尿酸异常表型,因其知晓率低、患病率低、长期预后不明确尚未引起足够的重视,国内仅见零散的病例报道。目前,我们对血尿酸代谢异常及其相关疾病病因的了解仍然有限,为了更全面地了解其遗传风险变异,本论文将运用多种遗传学研究手段综合分析低尿酸血症、高尿酸血症以及痛风的遗传易感性,以确定使血尿酸增加和降低的等位基因以及与痛风有关的易感基因。第一部分——罕见低尿酸血症表型的遗传分析。本论文第二章采用全外显子测序技术（WES）对一肾性低尿酸血症患者及其健康父母进行致病基因和突变的检测,结果发现,患者携带SLC22A12基因的复合杂合突变c.269G>A/p.R90H和c.12891290insGG/p.M430fsX466。Sanger测序进一步证实,患者杂合突变c.269G>A/p.R90H源于母亲,该突变已报道过;杂合突变c.12891290insGG/p.M430fsX466源于父亲,该突变是首次报道。加上该患者,国内总共报道了9例低尿酸血症个案,遗传分析均显示为SLC22A12和（或）SLC2A9基因突变携带者。据此推测,我国的低尿酸血症表型主要由SLC22A12和SLC2A9基因突变引起。本论文第三章采用扩增子多重测序技术对新收集的31例低尿酸血症、288例高尿酸血症和280例正常对照样本进行SLC2A9和SLC22A12全外显子区域靶向重测序,并统计分析突变是否对低尿酸血症和高尿酸血症具有真正的易感性。三个样本队列中共鉴定出84个高质量变异,其中18个变异是功能性变异（非同义的或者处于剪接区域）,纳入后续关联分析。常见变异与低尿酸血症和高尿酸血症均不存在关联;对于罕见变异,6个单核苷酸变异（SNVs）SLC2A9:p.T21I、SLC2A9:p.G13D、SLC22A12:p.W50fsX64、SLC22A12:p.Q382L、SLC22A12:p.V547L和SLC22A12:p.E458K出现在6例低尿酸血症患者中,但均未出现在高尿酸血症和正常对照中。其中,SLC2A9:p.G13D和SLC22A12:p.V547L是首次报道的突变。6个SNVs的等位基因和基因型频率分布在低尿酸血症和正常对照之间有显著差异（即使在经过多重检验校正后）,基于基因的关联分析进一步证实了罕见突变对低尿酸血症的显著效应。这些罕见突变对高尿酸血症易感性没有影响。综上所述,我们首次在中国汉族人群中展示了一个较全面的低尿酸血症突变谱。生物信息学分析表明,突变引起的尿酸转运蛋白（复合体）结构不稳定或功能紊乱可能是低尿酸血症的主要发生机制。第二部分——痛风及高尿酸血症的遗传易感性研究。痛风是一种常见的关节炎,而高尿酸血症是其最重要的生化基础。既往全基因组关联研究（GWAS）已确定了数十个SUA/痛风易感位点,但很少有研究系统地在中国人群中进行验证。本论文第四章尝试使用本课题组痛风GWAS数据集（1,255例痛风患者和1,848例正常对照）来验证既往报道的SUA/痛风GWAS易感位点是否影响中国汉族人群痛风的易感性。共有2,255个变异与既往报道的SUA/痛风GWAS易感位点呈连锁不平衡（LD）,进一步修剪产生56个LD独立的变异,纳入后续关联分析;接下来,对与痛风达到名义关联的位点进行累积遗传风险评分分析,评估多个风险等位基因对痛风易感性的累积影响。在我们的数据集中,23个变异（41%）与痛风存在名义上的关联（P<0.05）,既往报道的痛风相关基因座ABCG2、SLC2A9、GCKR、ALDH2和CNIH2均获得验证（ALDH16A1除外）。累积遗传风险评分分析显示,痛风相关基因座的风险等位基因数量增加（≥8个）,个体罹患痛风的风险显著增加;进一步附加SUA相关基因座的风险等位基因,痛风风险增加的趋势进一步上升。我们的研究表明,大多数SUA/痛风易感基因在各种族人群中是一致的,为未来进行跨种族的荟萃分析奠定了理论基础。本论文第五章通过候选基因策略和病例-对照关联研究方法来确定SLC28A2基因是否对中国汉族人群高尿酸血症和痛风具有易感性。本研究招募了1,376例痛风患者、1,290例高尿酸血症（无痛风发作）和1,349例正常对照,采用连接酶检测反应-聚合酶链反应（LDR-PCR）技术对SLC28A2基因8个单核苷酸多态性（SNPs）进行基因分型。rs16941238与高尿酸血症具有最显著的关联性(OR=0.773,P=3.30E-03,Pperm=2.00E-03),但与痛风不相关(OR=0.880,P=0.1315,Pperm=0.1491);rs2271437（p.L163W）与痛风显著相关(OR=1.387,P=0.0277,Pperm=0.0288),并在与本课题组痛风GWAS数据集的荟萃分析中得到进一步证实（OR=1.322,P=8.90E-03）。与正常对照相比,每个SNP基本上赋予了高尿酸血症和痛风一致的效应方向。我们的研究结果支持了SLC28A2基因与中国汉族人群高尿酸血症和痛风易感性的关联性。综上所述,对多种血尿酸异常表型进行遗传分析可有效检出相关风险变异,进一步丰富我们对血尿酸代谢及痛风遗传机制的理解,不仅可以推动低尿酸血症分子诊断和遗传咨询的建立,也可能为未来的痛风精准和个性化医疗提供重要的生物学基础。