新型有机锡、芳基钌抗肿瘤化合物的设计与合成

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有机金属化合物既有无机金属原子的未成对电子多、价态多变、电子授受能力好的特性,又有有机化合物的结构易于修饰、裁剪,空间构型多变的特点,因此,可以根据实际需要调整其理化性质、分子大小、空间构象等,使其具有一定的电荷排布和立体构型,广泛地应用于催化、医药、材料等多个领域。随着对顺铂在临床应用中的优异表现及其显现出的固有缺陷的认识,其它有机金属化合物的研究引起了医药工作者的广泛关注,逐渐发展成为抗肿瘤药物研究的一个新兴领域。  本文以一系列二烃基锡和芳基钌为基础,通过与不同类型的有机配体反应合成了具有不同结构和性质的有机锡和有机钌化合物。第一类:酰基吡唑酮-氟代苯甲酸二丁基锡化合物,其锡:酰基吡唑酮:氟代苯甲酸=1:1:1,通式为[Bu2Sn(A)(L)](a);第二类:酰基吡唑酮芳基钌化合物,其芳基钌:酰基吡唑酮=1:1,通式为[Ru(η6-cymene)(A)Cl](b);第三类:二酮苯腙有机锡类化合物,其锡:二酮苯腙=1:1,通式为[R2Sn(N)](c)。以上三类化合物均经元素分析,FT-IR,核磁共振谱进行表征,部分通过单晶 X-衍射分析对结构进行了分析确证。  三类金属有机化合物中,a和c类为二烃基锡化合物,b类为芳基钌化合物。a类为混配型的化合物,组成配体的骨架类型不一样,一个是单齿的氟代苯甲酸,一个是双齿的酰基吡唑酮配体,除化合物1-H是六配位的二聚体结构外,其它化合物多是五配位扭曲的三角双锥单分子结构;b类化合物中的芳基钌原子中心由芳烃环平面和一个氯原子、两个氧原子构成一个“钢琴凳”状的伪八面体构象;c类化合物多是六配位的,通过四元环Sn2O2中心形成对称的二聚体结构。  以顺铂为对照,分别考察了a类化合物对人宫颈癌细胞系Hela,人鼻咽癌细胞系KB和人正常肾上皮细胞系293T以及b,c类化合物对Hela,KB和人肝癌HepG2细胞系的抗肿瘤活性。观察各个化合物在相应浓度下对肿瘤细胞增殖的抑制率,结果显示:a类化合物对所作用细胞株的IC50值依次是0.05-0.31,0.29-0.54,0.03-0.33μM;b类化合物对所作用细胞株的IC50值依次是27.85-285.40,25.20-224.94和32.78-235.87μM;c类化合物对所作用细胞株的IC50值依次是0.34-93.72,0.22-25.32和1.71-117.83μM。基于数据分析,可能的结构-活性关系归纳如下:(1)有机金属化合物中,金属类型对化合物毒性有显著的影响。a类有机锡化合物与b类芳基钌化合物的配体类型相似,但前者普遍比后者对肿瘤细胞的毒性大,有的甚至高出数千倍;(2)烷基基团 R对有机锡化合物毒性有较大影响。从c类化合物的IC50值可以看出,锡原子上连接的烷基基团对毒性影响顺序为nBu>Ph>Oct≥Et>Me;(3)a类化合物对Hela,KB和293T三种细胞具有相对选择性。对Hela细胞的毒性强于KB细胞,但大多低于正常细胞293T;(4)c类化合物对KB细胞的毒性大于Hela细胞,二者均高于HepG2。  以体外肿瘤增殖抑制作用较强的化合物1-B,3-E,3-F,3-H,3-J以及作用较弱的2-B,2-G为研究对象,利用细胞凋亡实验研究这些化合物在细胞凋亡坏死过程中的作用。结果显示:化合物3-E,3-F,3-H和3-J对KB细胞凋亡的诱导作用较强,其中,化合物3-F在2.5μM浓度下作用48 h后处于早期凋亡的百分比达到67.2%,总的凋亡率接近90%;化合物1-B对Hela细胞凋亡的诱导作用较弱,2.5μM浓度下作用24 h后,总的凋亡率为21.7%,但仍高于顺铂;化合物2-B和2-G对KB细胞凋亡的诱导作用较弱,甚至低于顺铂。这些数据表明,化合物的抗肿瘤活性与细胞凋亡率基本一致,其抗肿瘤活性机理与细胞凋亡相关。
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