论文部分内容阅读
肺癌是目前全球癌症相关死亡的主要原因。在中国，肺癌占所有癌症死亡的30%。肺腺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的组织学亚型，骨是肺腺癌最常见的转移部位之一。对于具有表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失突变或21号外显子L858R点突变的晚期肺腺癌患者，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）显示出了令人鼓舞的疗效和良好的耐受性，被推荐作为标准一线治疗药物。唑来膦酸（ZA）作为第三代含氮双膦酸盐类药物，能够抑制癌症引起的骨溶解并降低骨骼相关事件（包括病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症和需要姑息放疗/手术干预的顽固性疼痛）的发生率，已被广泛用作NSCLC伴骨转移（BM）患者的辅助治疗。近年来，ZA由于其抗肿瘤活性受到高度关注。ZA能够发挥直接抗肿瘤效应，包括抑制细胞生长、黏附、迁移以延缓癌症过程。临床前研究表明，ZA能够增强吉非替尼对具有EGFR突变的人NSCLC肿瘤细胞的抗肿瘤效应。然而，EGFR-TKIs和ZA联合治疗是否能给伴有BM的晚期肺腺癌患者带来临床获益尚有争议。
目的：探索EGFR突变型伴不同数量BM的晚期肺腺癌患者采用EGFR-TKIs联合ZA作为一线治疗能否改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
方法：回顾性收集2011年3月至2018年12月在温州医科大学附属第一医院初次诊断为肺腺癌伴BM并接受EGFR-TKIs作为一线治疗的患者。患者临床资料、病理结果、基因检测结果、CT/MRI报告等资料完整。纳入研究的患者被分为EGFR-TKIs+ZA联合治疗组和EGFR-TKIs单药治疗组。患者口服埃克替尼（375mg/d）、吉非替尼（250mg/d）或厄洛替尼（150mg/d），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。ZA（4mg）静脉注射，每3/4周重复。治疗期间定期随访，随访内容包括体格检查、血液学检查、胸部CT评估原发灶、MRI评估骨转移病灶。根据RECIST1.1标准对患者进行疗效评估。根据CTCAE3.0标准对治疗相关不良反应进行评估。采用IBM SPSS22.0进行统计分析。应用Pearson卡方检验或Fisher检验进行组间比较；应用Kaplan-Meier法分析PFS和OS；并采用log-rank检验比较差异；应用Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析，确定PFS和OS的独立预后因素。p＜0.05表示差异有统计学意义。
结果：共有192例EGFR突变型伴BM的晚期肺腺癌患者纳入本研究，其中99例接受了EGFR-TKIs单药治疗，93例接受了EGFR-TKIs联合ZA治疗。所有患者中位PFS和中位OS分别为9.5个月和22.8个月。EGFR-TKIs+ZA治疗组患者的中位PFS为10.6个月，EGFR-TKIs单药组为7.3个月[风险比（HR）=0.676，95%置信区间（CI）：0.504-0.907，p=0.008]。EGFR-TKIs+ZA组和EGFR-TKIs组的中位OS分别为24.9个月和19.8个月（HR=0.639,95%CI：0.457-0.892,p=0.008）。
在多发骨转移（MBM）亚组中，EGFR-TKIs+ZA组的中位PFS为10.1个月，EGFR-TKIs单药组为7.2个月（HR=0.668，95%CI：0.474-0.942，p=0.019）。EGFR-TKIs+ZA组和EGFR-TKIs组的中位OS分别为23.5个月和19.3个月（HR=0.616，95%CI：0.417-0.909，p=0.013）。伴单发骨转移（SBM）的肺腺癌患者接受EGFR-TKIs+ZA治疗和EGFR-TKIs单药治疗的中位PFS分别为12.1个月和7.8个月（HR=0.623，95%CI：0.350-1.110，p=0.103），中位OS分别为31.8个月和22.0个月（HR=0.617，95%CI：0.319-1.192，p=0.146）。SBM、ECOG PS0-1和接受EGFR-TKIs联合ZA治疗的肺腺癌患者与更长的OS相关。两治疗组间3-4级不良反应未观察到显著差异（p＞0.05）。
结论：同时使用EGFR-TKIs和ZA一线治疗晚期肺腺癌伴BM患者，尤其是MBM患者，显示出了明显改善的PFS和OS。本研究表明联合应用EGFR-TKIs和ZA可能是ECOG PS较好的EGFR突变型伴MBM的肺腺癌患者更好的一线治疗方案。
目的：探索EGFR突变型伴不同数量BM的晚期肺腺癌患者采用EGFR-TKIs联合ZA作为一线治疗能否改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
方法：回顾性收集2011年3月至2018年12月在温州医科大学附属第一医院初次诊断为肺腺癌伴BM并接受EGFR-TKIs作为一线治疗的患者。患者临床资料、病理结果、基因检测结果、CT/MRI报告等资料完整。纳入研究的患者被分为EGFR-TKIs+ZA联合治疗组和EGFR-TKIs单药治疗组。患者口服埃克替尼（375mg/d）、吉非替尼（250mg/d）或厄洛替尼（150mg/d），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。ZA（4mg）静脉注射，每3/4周重复。治疗期间定期随访，随访内容包括体格检查、血液学检查、胸部CT评估原发灶、MRI评估骨转移病灶。根据RECIST1.1标准对患者进行疗效评估。根据CTCAE3.0标准对治疗相关不良反应进行评估。采用IBM SPSS22.0进行统计分析。应用Pearson卡方检验或Fisher检验进行组间比较；应用Kaplan-Meier法分析PFS和OS；并采用log-rank检验比较差异；应用Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析，确定PFS和OS的独立预后因素。p＜0.05表示差异有统计学意义。
结果：共有192例EGFR突变型伴BM的晚期肺腺癌患者纳入本研究，其中99例接受了EGFR-TKIs单药治疗，93例接受了EGFR-TKIs联合ZA治疗。所有患者中位PFS和中位OS分别为9.5个月和22.8个月。EGFR-TKIs+ZA治疗组患者的中位PFS为10.6个月，EGFR-TKIs单药组为7.3个月[风险比（HR）=0.676，95%置信区间（CI）：0.504-0.907，p=0.008]。EGFR-TKIs+ZA组和EGFR-TKIs组的中位OS分别为24.9个月和19.8个月（HR=0.639,95%CI：0.457-0.892,p=0.008）。
在多发骨转移（MBM）亚组中，EGFR-TKIs+ZA组的中位PFS为10.1个月，EGFR-TKIs单药组为7.2个月（HR=0.668，95%CI：0.474-0.942，p=0.019）。EGFR-TKIs+ZA组和EGFR-TKIs组的中位OS分别为23.5个月和19.3个月（HR=0.616，95%CI：0.417-0.909，p=0.013）。伴单发骨转移（SBM）的肺腺癌患者接受EGFR-TKIs+ZA治疗和EGFR-TKIs单药治疗的中位PFS分别为12.1个月和7.8个月（HR=0.623，95%CI：0.350-1.110，p=0.103），中位OS分别为31.8个月和22.0个月（HR=0.617，95%CI：0.319-1.192，p=0.146）。SBM、ECOG PS0-1和接受EGFR-TKIs联合ZA治疗的肺腺癌患者与更长的OS相关。两治疗组间3-4级不良反应未观察到显著差异（p＞0.05）。
结论：同时使用EGFR-TKIs和ZA一线治疗晚期肺腺癌伴BM患者，尤其是MBM患者，显示出了明显改善的PFS和OS。本研究表明联合应用EGFR-TKIs和ZA可能是ECOG PS较好的EGFR突变型伴MBM的肺腺癌患者更好的一线治疗方案。