Ⅰ型干扰素在抗病毒天然免疫反应中发挥着重要作用。当病毒侵染机体时,首先会被宿主的模式识别受体（Pattern recognition receptors,PRRs）识别,接着引发下游一系列信号分子的激活,最终导致Ⅰ型干扰素和大量炎性因子的分泌。Ⅰ型干扰素以自分泌或旁分泌的形式作用于细胞膜表面的Ⅰ型干扰素受体进而诱导数百个干扰素诱导基因（Interferon-stimulated genes,ISGs）的表达。这些ISGs可以在病毒感染的不同阶段、以不同的方式干扰病毒的复制。近年来围绕Ⅰ型干扰素信号通路的调控,研究人员进行了广泛的研究,然而Ⅰ型干扰素信号通路的调控错综复杂,这些研究还远远不够,仍有待于进一步深入。G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors,GPCRs）是细胞膜表面最大的一类受体超家族,目前已经鉴定出近1000个成员。由于它们几乎参与了机体所有的重大生理与病理过程,如今已经成为新药研发领域的重中之重。近年来越来越多的研究表明GPCRs与病毒感染之间的关系也十分密切,因此进一步探究GPCRs与病毒感染的关系,特别是与干扰素信号通路调控的关系,或许能为病毒性疾病的治疗提供新的思路。GPCRs家族成员GPR54作为一种重要的神经肽激素受体,不仅对青春期发育具有重要的调控作用,还可以在内源性配体KISS1的作用下抑制肿瘤细胞的转移。虽然大量证据表明,中枢神经系统和内分泌系统对于免疫系统具有重要的调节作用,然而关于KISS1/GPR54系统对免疫功能的调控却未见报道。我们的研究发现KISS1/GPR54系统可以通过调节钙调去磷酸酶Calcineurin的活性来调节抗病毒天然免疫反应。首先我们发现,病毒感染可以显著上调小鼠下丘脑和垂体中GPR54的配体KISS1的表达,这暗示着KISS1/GPR54系统与病毒感染存在内在联系。进一步的研究发现,在GPR54缺失的巨噬细胞中,病毒感染诱导的IFN-β表达比野生型巨噬细胞显著提高,IFN-β水平提升的同时也显著抑制了细胞内病毒的复制。在GPR54缺失的小鼠体内,我们也得到了一致的结果。与此相对应的是,当我们在HEK-293T细胞中过表达GPR54时则显著抑制了病毒诱导的IFN-β产生,同时促进了病毒的复制。进一步的研究发现,病毒感染可以显著增加小鼠血清中KISS1编码蛋白神经肽激素Kisspeptins的分泌,作为GPR54的天然配体,Kisspeptins的水解多肽Kisspeptin-10（KP-10）显著抑制了病毒诱导的IFN-β产生。有意思的是,我们发现巨噬细胞中并不表达GPR54的配体KISS1,这说明KISS1很有可能是通过旁分泌的形式来发挥对Ⅰ型干扰素的调控作用。机制方面,我们发现激活的GPR54可以通过羧基端PRR基序招募钙调去磷酸酶Calcineurin并以钙离子依赖的方式增加其去磷酸酶活性,而Calcineurin通过靶向于Ⅰ型干扰素信号通路中关键激酶TBK1并使其去磷酸化而灭活,进而限制了 Ⅰ型干扰素的产生。综上所述,我们的研究揭示了 KISS1/GPR54系统在Ⅰ型干扰素信号通路中发挥着重要的负反馈调节作用,有望将KISS1/GPR54以及Calcineurin发展成为治疗病毒性疾病的重要靶点。同时我们的研究也表明中枢神经系统可以通过KISS1/GPR54信号来调节抗病毒天然免疫反应,有助于人们理解中枢神经系统与免疫系统之间复杂的调控关系。此外,本研究也为后续建立更多GPCRs与抗病毒天然免疫反应的“对话”提供了参考。