【摘 要】
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目的:拷贝数变异（Copy number variations,CNVs）是人类基因组中广泛分布的结构变异,大部分CNVs为良性变异;少部分CNVs为致病性变异,可导致轻到重度的出生缺陷。研究表明CNVs多态性谱系存在人群差异,且目前针对云南人群的研究未见报道。本研究对既往的全基因组测序数据进行重分析,获取云南正常人群的CNVs多态性谱系,为产前诊断和遗传咨询提供人类遗传学的基础数据。方法:对20
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目的:拷贝数变异（Copy number variations,CNVs）是人类基因组中广泛分布的结构变异,大部分CNVs为良性变异;少部分CNVs为致病性变异,可导致轻到重度的出生缺陷。研究表明CNVs多态性谱系存在人群差异,且目前针对云南人群的研究未见报道。本研究对既往的全基因组测序数据进行重分析,获取云南正常人群的CNVs多态性谱系,为产前诊断和遗传咨询提供人类遗传学的基础数据。方法:对2017年7月-2018年12月到云南省第一人民医院医学遗传科行母血中胎儿游离DNA无创产前检测（Non-invasive Prenatal Testing,NIPT）的4661名孕妇,排除存在孕妇表型、生育史或检测结果异常的病例,筛选后得到4532名云南正常孕妇入组。本研究所利用的NIPT测序数据来源为母体片段（70%-95%）和胎儿片段（5%-30%）的混合体。所以,我们先通过Wisecondor X软件过滤NIPT数据中胎儿来源片段和嵌合体情况的干扰,提取母体来源的CNVs,并借助Bedtools对CNVs进行合并,获取云南正常人群的CNVs变异谱;然后选取CNVs变异谱中频率较高的30个孕妇外周血样本,提取g DNA并使用拷贝数变异测序（Copy number variations sequencing,CNV-seq）技术检测孕妇CNVs,与软件分析的CNVs结果进行对比验证。最后使用Classify CNVs软件对CNVs进行致病性评估,结合ACMG指南、医学遗传学数据库和文献报道,对云南正常人群CNVs变异谱的特点进行讨论分析。结果:（1）对筛选到的4532名孕妇NIPT测序数据进行生物信息学重分析,提取到孕妇母体CNVs共909个,其中88.62%的片段大小在300 Kb～1Mb区间。片段长度在300 Kb以上的CNVs的人群携带率为17.92%（812/4532）,其中88.51%人仅携带1个CNVs。检出的CNVs中,重复型/缺失型为714/195。CNVs分布于22个常染色和X性染色体,在chr7、chr8和chr X上的CNVs覆盖较广且数量较多;（2）Bedtools合并后得到46个云南正常人群常见CNVs（携带率0.0009～0.0093）。其中,26个CNVs在汉族和少数民族人群中均为高频变异（以携带率0.001为高频变异）;12个CNVs在汉族中为高频变异,在少数民族中较低;另有8个CNVs的携带率在少数民族为高频变异,汉族中较低;（3）对选取的30个孕妇基因组DNA样本使用CNV-seq技术检出的CNVs,与NIPT测序数据重分析提取到的孕妇CNVs一致;（4）Classify CNVs软件对46个高频CNVs的致病性评估。其中,37个CNVs打分为0分,4个CNVs打分为-0.6分,评估为临床意义未明;Xp22.31 del、16p13.11 dup和22q11.21dup分别打分为1、1.15、1.45,评估为致病。2p23.2-p23.3 dup 16p11.2-p11.1 dup均打分为-1,评估为良性。（5）473个低频率CNVs中16p13.11 del、17p12 del/dup、22q11.2 del和Xq28 del评估为致病。结论:（1）本研究成功获取了云南正常人群的拷贝数变异多态性谱。云南汉族人群和少数民族人群的高频CNVs基本一致,但存在少量差异。（2）NIPT数据重分析得到的孕妇CNVs与孕妇基因组DNA的CNV-seq实验结果一致,验证了重分析得到的CNVs是可靠的。（3）云南正常人群的高频CNVs大部分（39/46）评估为良性或疑似良性CNVs,多为（31/46）<1 Mb的重复,通常遗传自父母,临床影响不大。机械地利用评分分值对小片段CNVs进行功能判定,是不成熟的,会将良性或疑似良性的CNVs判定为VUS。（4）本研究发现云南孕妇人群Xp22.31 del的携带率为17.7/万,该CNVs关联X连锁鱼鳞病,仅在男性中发病,以此推测在云南省男性新生儿中的发病率为9/万。同时,16p13.11dup、22q11.2 dup的人群携带率为22/万、13/万,两者均存在外显不全和临床异质性,两者的致病性需更多的讨论。（5）云南人群中低频率的CNVs并非就是安全的,其中22q11.2 del、16p13.11 del、17p12 del/dup和Xq28 del均为致病性CNVs。
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