肝脏激酶B1(LKB1)对树突状细胞功能的影响及其机制

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肝脏激酶B1(LKB1)是一种丝氨酸苏氨酸激酶,调节细胞生长发育及代谢。编码LKB1的基因是一种抑癌基因,在消化道类及肺癌等多种恶性肿瘤中都有发现LKB1的异常。目前,越来越多的研究表明,LKB1在肿瘤免疫中发挥着重要的抑癌作用,提示其在免疫反应中扮演着举足轻重的角色。作为免疫反应的启示细胞,树突状细胞(Dendriticcells,DCs)连接着固有免疫和适应性免疫,是监视肿瘤生长和突变的重要细胞类型。但是,由于DCs在体内稀少,分离困难,人们对LKB1在DC中的作用认识不足。本硕士课题针对这一薄弱环境,运用先进的慢病毒质粒系统,在树突状细胞系DC2.4中对DC内固有的LKB1分子分别进行了敲低和过表达的基因改造,并对改造后DC的生物学功能进行了全方位的检测。研究发现,DC中的LKB1不影响其对抗原的吞噬及交叉提呈给CD8+T细胞的能力,但可上调其刺激CD4+T细胞增殖的能力,因为在与LKB1过表达DC共培养的混合淋巴细胞反应(MLR)中CD4+T细胞数量显著增多,而向小鼠体内注射LKB1敲低的DC可使其脾脏中进入增生周期的CD4+T细胞数量减少。在检测DC中LKB1对T细胞分化的影响方面,我们发现,过继输入改变了 LKB1表达量的DC对体内调节性T细胞(Treg)亚型的分化影响显著,具体表现在LKB1过表达的DC明显抑制T细胞向Treg方向分化,而LKB1敲低的DC则产生与之相反的结果。进一步探索DC中LKB1影响体内Treg分化的分子机制发现,LKB1可抑制DC表面表达可刺激Treg增生的肿瘤坏死因子超家族成员OX40L和免疫负调因子IL-10的分泌。在影响体内CD8+T细胞的功能方面,我们发现注射LKB1低表达的DC到小鼠体内可使其分泌的颗粒酶和穿孔素减少,提示LKB1的降低可使DC介导的CD8+T细胞杀伤肿瘤能力减弱,较易形成肿瘤。综上所述,DC中的LKB1一方面抑制CD4+T细胞向Treg分化,促进了 T细胞的增殖,从而保持了一个相对较强的免疫应答能力;另一方面,LKB1通过维持DC介导的CD8+T细胞的功能来保证其对肿瘤的杀伤。此两方面相互结合,共同增强机体抗肿瘤的能力。这些发现解释了DC中LKB1抑癌的免疫机制,可为肿瘤以及相关免疫疾病治疗药物的开发提供理论基础。
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