高脂血症（Hyperlipidaemia）常指血脂水平异常,是近年来发病率大幅度上升的一种脂质代谢紊乱性疾病,可引起脂肪肝、心脑血管疾病等重大危害性疾病,严重威胁人类的健康。目前临床上已有的降血脂药物副作用较为明显,不适于人们的长期使用。微生物历来都是新药发现的重要源泉,而肠道菌群与人体健康息息相关,是一个目前尚未开发的新药源泉,非常值得深入挖掘。由于肠道菌群种类庞大,且绝大多数难以人工纯培养,目前大多数研究都是从整体微生态的层面对肠道菌群的生理药理功能进行描述,对于能够发挥疾病治疗功效的具体功能菌种/菌株尚不清楚。为了解决这个问题,本课题组前期通过培养组学技术建立了大规模的人类肠道细菌库。本研究进一步建立了基于细胞模型的高通量筛选方法,对常见肠道细菌的降脂功效进行全面扫描,并对具有良好降脂功效的菌株进行深入研究;进一步通过多组学分析鉴定活性代谢产物,对其作用机制进行探究。主要研究结果如下:1.肠道菌群对HepG2细胞中的脂质积累具有多样性及菌株特异性效果。我们利用油酸诱导建立了 HepG2细胞脂质堆积模型,对2250株肠道细菌培养物上清液的降脂活性进行了评价。油红O染色结果显示,有388株菌株具有稳定的降脂效果。同时,属于同一菌种的不同菌株往往展示出不同的脂质调节效果,具有明显的菌株特异性。在所有筛选的菌株中,Blautia producta表现出最显著且稳定的降脂作用,进一步的研究显示,Blautia producta能够剂量依赖性抑制细胞中脂质堆积,同时降低细胞中甘油三酯（TG）含量。2.Blautia productu具有良好的体内抗高脂血症功效。在体内实验中,选用C57BL/6J小鼠实验动物,使用高脂饲料喂养建立高脂血症动物模型,同时灌胃给予Blautia producta4周,对Blautia procducta的降脂功效进行体内验证。实验结果显示,Blautia producta可以显著降低高脂血症小鼠的体重和脂肪重量,改善小鼠血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）水平,表现出良好的体内抗高脂血症的功效。进一步对小鼠粪便菌群进行分析发现,给予Blautiaproducta能够提高肠道菌群多样性,显著改变其组成结构,恢复由于高脂饮食导致的Akkermansia减少。但是,在给予Blautia producta的小鼠粪便中未检测到Blautia producta菌的存在,提示Blautia producta不能定植在肠道内,因此,其抗高脂血症功效可能是通过产生活性代谢产物实现。3.12-MMA是Blautia producta发挥抗高脂血症功效的活性代谢产物。为鉴定介导Blautia producta发挥降脂功效的活性代谢产物,我们进行了泛基因组分析。结果显示,我们通过从头测序获得的三个Blautiaproducta基因组与从公共数据库中下载的七个Blautia producta基因组明显分离;KEGG功能注释结果显示,我们的3株Blautia producta明显富集脂质代谢相关基因。进一步采用UPLC-MS/MS对Blautia producta的代谢产物进行检测,并利用偏最小二乘回归分析法、层次聚类和随机森林分析等方法进行数据分析,结果显示12-甲基肉豆蔻酸（12-MMA）是Blautia producta发挥降脂作用最显著相关的代谢产物。4.12-MMA通过激活GPR120进而改善高脂血症。通过高脂饲料喂养C57BL/6J小鼠构建高脂血症动物模型,并灌胃给药12-MMA 4周。结果表明,12-MMA可以显著抑制高脂饮食诱导的体重和脂肪重量增加,同时改善小鼠的血脂异常及脂肪肝,确认了 12-MMA作为Blautia producta的活性代谢产物,具有抗高脂血症功效。此外,灌胃给药40mg/kg的12-MMA能够改善高脂血症小鼠的口服葡萄糖耐量,诱导iWAT细胞褐变,同时显著上调其相关因子的mRNA水平的表达,表明12-MMA能够促进iWAT的褐变过程。进一步利用STC-1细胞系发现12-MMA能够剂量依赖性提高G蛋白偶联受体120（GPR120）的活性,增强GLP-1的分泌,表明12-MMA可能是通过激活GPR120进而促进脂肪褐化和改善高脂血症。综上,本研究首次在菌株水平上对肠道细菌的降脂功效进行全面扫描,发现了具有明确降脂功效的功能菌Blautia producta,并通过组学分析鉴定出其发挥降脂功效的活性代谢产物12-MMA,最后通过分子生物学等研究方法,揭示12-MMA通过激活GPR120从而改善高脂血症的分子作用机制。本研究为以肠道菌群为基础开发新型降脂药物及相关产品奠定了基础,并且建立了以肠道菌群来开发相关产品的研究模式,推动了肠道菌群研究领域的发展。