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研究背景:结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是一种消化道恶性肿瘤,全球发病率居于第三位,死亡率居于第二位。目前局部进展期CRC的主要治疗手段是根治性切除手术。部分患者可以通过手术达到治愈,但有30-50%的患者在治疗后出现复发,预后较差。早期识别预后较差的患者是CRC术后监测的主要目标。如何利用围手术期肿瘤标志物实现比肿瘤淋巴结转移分期更个体化的生存预测,是临床重点关注的问题。目前CRC指南推荐围手术期常规测量癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen,CEA）以监测复发,但仅使用CEA预测预后的准确性有限,有必要结合其他标志物以提高预测的准确性。糖类抗原19-9（Carbohydrate antigen 19-9,CA19-9）与糖类抗原125（Carbohydrate antigen 125,CA125）与CRC预后的关联己经被广泛研究,但是否应将CA19-9和CA125用于CRC的预后监测仍存在争议。此外,肿瘤标志物的测量是一个纵向的过程,以往关于肿瘤标志物的研究仅关注其在术前或者术后有限个时间点的测量值,忽略了其动态变化轨迹。且现有的CRC预后预测模型大都是基于术前标志物水平构建的,未能充分利用纵向标志物信息,动态预测尚未实现。本研究基于回顾性队列设计收集了结直肠癌患者围手术期重复测量的血清CEA、CA19-9和CA125,拟合围手术期肿瘤标志物轨迹,评估联合测量CEA、CA19-9和CA125的预后价值,并构建预测模型实现结直肠癌预后动态预测。材料与方法:本研究纳入了 2011年1月至2019年2月,在3个中心（云南省肿瘤医院、广东省人民医院、中山大学附属第六医院）接受根治性切除术的Ⅰ-Ⅲ期CRC患者,回顾性收集了患者围手术期标志物的重复测量值。队列随访至2020年6月30日,主要终点是死亡,次要终点是复发。通过潜在类别增长混合模型拟合围手术期CEA轨迹,识别人群中潜在的轨迹分组。使用Cox 比例风险模型评估CEA轨迹分组与总生存期（Overallsurvival,OS）或无复发生存期（Recurrence-free survival,RFS）之间的关联。进一步识别围手术期CA19-9以及CA125轨迹。联合分析CEA、CA19-9和CA125,根据三个标志物术前水平和围手术期轨迹模式将患者分别分为不同的术前联合组和轨迹联合组,确定在CEA基础上联合测量CA19-9及CA125的预后价值。基于函数型主成分分析（Functional principal component analysis,FPCA）,对CEA、CA19-9和CA125的纵向变化模式进行特征提取。进一步考虑三个标志物之间的相关性,基于多元函数型主成分分析（Multivariate functional principal components analysis,MFPCA）提取多个纵向标志物的变化特征。基于人口统计学和临床病理变量构建随机生存森林模型,进一步纳入CEA、CA19-9和CA125的术前测量值及其围手术期变化特征进行预后预测。计算曲线下面积（Area under curve,AUC）、布莱尔分数（Brier score,BS）、净重新分类改善指数（Net reclassification improvement,NRI）和综合判别指数（Integrated discrimination improvement,IDI）评价各模型的预测效果。使用云南省的数据构建预测模型并进行十折交叉内部验证,同时使用广东省的数据进行外部验证。研究结果:有术前CEA测量,且在术后36个月内有三次及以上重复CEA测量的2160例结直肠癌患者被纳入CEA轨迹分析。围手术期CEA具有三个轨迹组,即低稳定组（n=1680,77.78%）、早期上升组（n=291,13.47%）和晚期上升组（n=189,8.75%）。在低稳定组,CEA在术后36个月内始终保持在较低水平（0-5.0 ng/ml）,无明显升高或降低;在早期上升组中,CEA在术后3个月内从术前升高的水平（＞5.0ng/ml）迅速下降到正常范围（0-5.0ng/ml）,然后在术后9个月时开始上升;在晚期上升组中,CEA在术后3个月内下降到正常范围（0-5.0 ng/ml）,并在术后18个月内保持稳定,随后缓慢升高。与低稳定组相比,早期上升组和晚期上升组发生死亡结局的风险比（Hazard ratio,HR）及95%置信区间（Confidence interval,CI）分别为 1.68（1.19-2.36）和 2.46（1.75-3.47）,发生复发结局的 HR（95%CI）分别为 1.54（1.21-1.96）和 1.68（1.27-2.21）。围手术期CA19-9和CA125也存在低稳定组、早期上升组和晚期上升组,且上升组相对于稳定组有更高的死亡和复发风险。1974例患者被纳入三个标志物的联合分析。三个标志物联合将患者分为六个术前（轨迹）联合组,即三个标志物均正常（平稳）的组、仅CEA升高（上升）的组、仅CA19-9升高（上升）的组、仅CA125升高（上升）的组、两个标志物升高（上升）的组以及三个标志物均升高（上升）的组。与三个标志物均正常的组相比,术前联合组发生死亡结局的 HR（95%CI）分别为 1.87（1.29-2.70）、3.82（2.37-6.17）、1.87（0.97-3.61）、2.81（1.93-4.11）和4.99（2.80-8.86）。在调整术前水平以后,与三个标志物均稳定的组相比,轨迹联合组发生死亡结局的HR（95%CI）分别为1.60（1.09-2.35）、1.52（0.76-3.05）、6.13（3.75-10.00）、3.99（2.63-6.05）和 12.00（5.37-26.60）。术前和轨迹联合组与复发的关联具有类似的趋势。包含术前CEA、CA19-9和CA125的预测模型性能优于仅包含术前CEA的预测模型。在术后36个月,与仅包含术前CEA的预测模型相比,包含术前CEA、CA19-9 和 CA125 的预测模型 AUC 更高（0.774 vs.0.716）,BS 更低（0.557 vs.0.558）,NRI 为 33.5%（95%CI:12.3-54.8%）,IDI 为 0.017（95%CI:0.005-0.029）。在包含术前CEA、CA19-9和CA125的预测模型中进一步纳入术后12个月内三个标志物的纵向测量值后,模型的预测性能进一步改善,术后36个月的AUC提高至 0.849,BS 降低至 0.049,NRI 为 40.8%（95%CI:19.6-62.1%）,IDI 为 0.071（95%CI:0.045-0.098）。在术后60个月,基础模型（基于人口统计学变量和临床病理学变量构建的预测模型）、CEA术前测量值模型、三个标志物术前测量值模型、CEA纵向测量值模型、三个标志物纵向测量值模型外部验证的AUC分别为0.581、0.597、0.620、0.696、0.736,与上述内部验证结果一致。变量重要性分析显示,代表三个标志物纵向变化特征的第一、第二主成分是仅次于病理分期的重要预测变量。所提出的纵向预测模型可以为新患者提供个性化的动态预测,在获得新的标志物的测量值时更新估计的生存概率。研究结论:围手术期CEA轨迹可以独立于术前CEA水平提供重要的预后信息,对术后CEA呈上升趋势的患者应给予密切关注。联合测量CEA、CA19-9和CA125有助于识别预后较差的CRC患者,在结直肠癌预后模型中纳入CEA、CA19-9、CA125及其围手术期纵向测量信息能够提高模型的预测效果,建议在CEA的基础上增加CA19-9和CA125的动态测量以监测预后。基于所提出的纵向预测模型能够利用患者重复测量的肿瘤标志物实现未来死亡风险的动态预测。