【摘 要】
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血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）作为吸收的一部分,通过将大脑组织与血液分开来保护中枢神经系统。近年来,BBB渗透性已成为化学吸收、分布、代谢和排泄（ADME）预测中的关键问题。传统实验既昂贵又费时,并且成为了大分子文库高通量筛选的主要瓶颈。如今,已经开发出各种计算机模拟预测模型,这些模型可以帮助我们过滤和预测化合物所需的ADMET特性。集成学习所获得模型的预测性能要优于基
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血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）作为吸收的一部分,通过将大脑组织与血液分开来保护中枢神经系统。近年来,BBB渗透性已成为化学吸收、分布、代谢和排泄（ADME）预测中的关键问题。传统实验既昂贵又费时,并且成为了大分子文库高通量筛选的主要瓶颈。如今,已经开发出各种计算机模拟预测模型,这些模型可以帮助我们过滤和预测化合物所需的ADMET特性。集成学习所获得模型的预测性能要优于基本分类器的预测性能。因此,为了提高性能,我们建立了集成模型来预测化合物的BBB渗透性。在这项研究中,使用3种机器学习算法和9种分子指纹开发了计算机集成模型来预测BBB的渗透性,并且采用少数类过采样技术（synthetic minority oversampling technique,SMOTE）处理了数据不平衡问题。在五折交叉验证中,Ensemble Top-9模型获得了最佳的预测性能,平均准确率（ACC）为0.930,AUC（受试者工作特征曲线（ROC）下方的面积）为0.966,敏感性（SEN）为0.964,特异性（SPE）为0.839;在外部验证集中的AUC为0.849,ACC为0.784,SEN为0.812,SPE为0.712。该模型对于新分子可能具有很高的预测性能,可用于中枢神经系统药物的早期筛选。由于P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）在BBB中高水平表达,它阻止潜在的中枢神经系统药物进入中枢神经系统（Central Nervous System,CNS）。因此,我们用3种机器学习算法和9种分子指纹建立并检测了预测P-gp底物和抑制剂的集成模型,来判断药物是否为P-gp底物或抑制剂。其中对于P-gp底物的预测,最好模型是Ensemble Top-5,其在五折交叉验证中的AUC为0.840,ACC为0.759;在外部测试集验证中AUC为0.838,ACC为0.760。对于P-gp抑制剂的预测,最好模型是Ensemble Top-9,其在五折交叉验证中的AUC为0.918,ACC为0.849;在外部测试集验证中AUC为0.835,ACC为0.782。集成模型的AUC和ACC高于以同样训练集建立的基分类器模型,说明集成学习方法可以提高模型的预测性能。与近年来文献中报道的P-gp底物和抑制剂预测方法相比,我们最佳的集成模型获得了较高的AUC和ACC。综上所述,本研究的创新之处主要有两个方面:（1）采用了更加严格的条件对研究中使用的数据集去除重复（删除立体异构的重复）;（2）同时构建了三种预测的分类模型（化合物血脑屏障渗透性模型、P-gp底物模型和P-gp抑制剂模型）,更加仔细的探索了化合物的血脑屏障渗透性,所得到的模型性能较高且稳定。
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