研究背景与目的肝脏良、恶性肿瘤的早期诊断、鉴别诊断以及恶性肿瘤的分级评价对于临床治疗方案的制定和预后评估具有及其重要的意义[1]。肝细胞癌（HCC）是最常见的肝脏原发性高致死性恶性肿瘤,占世界癌症发病率的第6位和癌症相关死亡率的第4位,在中国发病率居第二位,每年有超过50万的新发病例[2,3]。HCC常发生于已有肝硬化或者慢性肝炎的病人,通常在晚期发现,因此相关死亡率相对较高,五年生存率低。动态增强CT是目前各指南推荐的诊断HCC的一线检查方法,典型影像表现是“快进快出”动态增强模式,即肝细胞癌在动脉期与周围的肝实质相比呈特征性高密度,在门脉期与肝实质相比呈等或低密度,在延迟期与肝实质相比呈低密度[4]。按照欧洲肝脏研究协会[5]和美国肝病研究协会[6]的指导原则,在高危人群中（慢性乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒感染/肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎等）,动脉期明显强化（与周围肝实质相比呈高密度）以及门脉或延迟期强化程度减低（与周围肝实质比呈低密度）被认为能够诊断为肝细胞癌。然而,并不是所有的肝细胞癌在延迟期都表现为对比剂流出、强化程度减低,也不是所有的延迟期对比剂流出、强化程度减低的病变都是肝细胞癌。少数高分化肝细胞癌在增强扫描的所有期相与肝实质相比都呈低/等密度[7]。另外一些富血供的肝细胞肝癌没有对比剂流出[8]。对比剂流出亦可见于其它的肝脏病变（良性及恶性病变均有）,包括再生结节[9]、血管瘤[10]、局灶性结节增生（FNH）[11]、腺瘤[12],以及富血供的转移瘤,例如神经内分泌肿瘤[13]。传统的CT三期动态增强扫描作为肝脏疾病的常规检查技术,由于每个人的肝脏血液循环时间存在个体差异,三期扫描不能全面反映肝脏的血流动力学改变,造成病变诊断的困难,特别是良恶性病变的鉴别诊断方面。在慢性肝病患者中,特别需要对肝硬化相关结节进行鉴别,包括再生结节、低度异型增生结节、高度异型增生结节（HGDN）、早期肝癌（e-HCC）和进展期肝癌的诊断和鉴别诊断。而肝脏CT灌注成像除了诊断和鉴别诊断外,能够精确计算出反映正常肝脏及肝内病灶的动脉、门静脉供血情况的相关参数值。肝脏CT灌注一般是在静脉注射对比剂后的许多个时间点（大于20个）进行肝脏扫描,由此得到的增强曲线可用于计算血容量,血流量及毛细血管通透性等参数[14,15]。CT灌注可以在毛细血管水平测量血流动力学参数,具有较高的时间、空间分辨率及较好的重复性。灌注参数能定量反映微循环血流动力学变化,为目标病变提供形态学及功能信息。与标准的三期增强扫描相比,灌注CT的一个目标就是提高肝脏病变的检出及定量其特征[15]。HCC的治疗方式包括外科手术切除、肝脏移植、射频消融术（RFA）、经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）、放射栓塞治疗及靶向治疗等。外科手术切除被认为是肝细胞癌最有效的治疗方式之一,然而,复发率仍然很高。低分化肝细胞癌（P-HCC）较中、高分化肝细胞癌具有更高的肿瘤复发率、更差的预后及更低的存活率[16-19]。因为低分化HCC肝内和远处转移的发生率高于高分化或中分化HCC[20]。许多外科医生及肿瘤学专家认为低分化HCC的治疗方式应该改进,在目前的治疗指南中,由于肿瘤的播散转移及预后不良,RFA不推荐用于低分化肝细胞癌的治疗[21],此外,由于高复发率及低生存率,P-HCC是肝移植的禁忌[22,23]。因此,术前准确评估HCC的分化程度,对于选择最佳的治疗方法以及指导预后有重要的意义[24],越来越受到重视。肝细胞肝癌通过新生肿瘤血管生成形成新的血管系统。肿瘤血管生成是一个由多种血管生成因子和抗血管生成因子介导的复杂过程,是肿瘤生长和转移的关键[25-27]。在肝细胞癌从低级别不典型增生结节发展成为晚期肝癌的过程中,动脉血供及血管生成一直是增加的[28,29]。肝细胞癌的血管生成与肿瘤的组织病理学分级密切相关[30,31]。因此,量化肝细胞癌肿瘤血管分布对于评估肿瘤的组织学分级及肿瘤进展具有重要的意义。CT灌注成像作为近年来发展迅速的成像技术,它能获得一系列的图像,并能分析肿瘤血流动力学的时间变化,是一种很有前景的功能性血管成像技术,可以准确并且无创的定量评估肿瘤内的血管情况。然而,灌注CT通常需要专门的扫描方案,其辐射剂量也较大,因此肝脏CT灌注成像在临床上的应用很少。另外,肝脏由于呼吸及心跳运动影响,不同扫描时相图像之间容易产生运动位移变化,临床实际应用也受到一定的限制。为了解决传统肝脏CT灌注的这些局限性,我们引入了肝动脉和门静脉供血系数的概念（HAC和PVC）,在标准的三期CT动态增强扫描中（动脉期,门脉期及延迟期）提供了一种简单的方法定量描述增强曲线的特征。HAC和PVC将肝脏病变的增强曲线描述为主动脉和门静脉增强曲线的线性组合。HAC显示病灶增强曲线与主动脉增强曲线相似,PVC显示病灶增强曲线与门静脉增强曲线相似。在一个简单的灌注模型中,假设血流速度较快且无血管通透性,HAC和PVC就等于主动脉和门静脉的血容量[32]。GE公司血流动力学软件（CT Kinetics,GE Healthcare）就是建立在此原理基础上的,它利用标准三期动态增强扫描的图像数据计算出相关的肝脏类灌注参数（HAC、PVC、AEF等）,并利用这些参数进行进一步的研究,反映肝脏的病理生理变化。另外,此CT Kinetics（CK）软件可以通过运动校准去除呼吸运动等位移的影响。与传统CT灌注扫描相比,其可以大幅度降低被检者所接受的辐射剂量。灌注参数在肝脏良性、恶性病变的鉴别及常见肝脏恶性肿瘤（肝癌）组织学分级预测中的作用尚未确定,所以本文针对上述问题进行了相关研究,旨在寻求肝脏CT灌注参数在肝脏良恶性病变鉴别诊断中的临床价值,以及与肝脏不同组织学分级相关性的研究价值。本研究主要分为二个部分,第一部分,基于三期CT动态增强扫描的类灌注参数异质性分析在肝癌及肝血管瘤鉴别诊断中的应用价值研究;第二部分,基于三期CT动态增强扫描的肿瘤密度值、肿瘤灌注参数的定量分析及直方图分析与肿瘤不同组织学分级相关性的研究。第一部分 基于三期CT动态增强扫描的类灌注参数异质性分析对肝细胞癌与肝血管瘤的鉴别诊断价值目的:本研究旨在探讨灌注参数的定量测量及异质性分析对肝细胞癌和肝血管瘤的鉴别诊断价值。材料与方法:本回顾性研究总共纳入了 32例肝细胞癌（HCC）和44例血管瘤病人（包括1型,2型及3型）。计算肝动脉供血系数（HAC）、门静脉供血系数（PVC）和动脉增强分数（AEF）,分析灌注参数的异质性。比较HCC与血管瘤（尤其是非典型血管瘤）,以及病变部分与周围正常组织的灌注参数及相应百分位数的不同。结果:HCC组病灶实质部分PVC的平均值、第10th百分位数、第50th百分位数、第75th和第90th百分位数值均显著低于1型和2型血管瘤组（P<0.01）。另外,HCC组病灶实质部分PVC值的第90th百分位数也明显低于3型血管瘤组（P<0.01）。而HCC组病灶实质部分AEF的平均值和所有的百分位数值均显著高于2型和3型血管瘤组（P<0.01）。HCC组病灶实质部分HAC值的第10th百分位数高于2型血管瘤组（P<0.05）。HCC组病灶实性部分HAC的平均值、第10th百分位数和第50th百分位数值均高于3型血管瘤组（P<0.05）。HCC组与1型血管瘤组的HAC值无明显统计学差异（P>0.05）。结论:CT灌注参数的定量测量及异质性分析在HCC和肝血管瘤的早期发现和鉴别诊断中存在重要的参考价值,有助于提高诊断的准确性。第二部分 基于三期CT动态增强扫描的肝细胞癌肿瘤密度测定、灌注参数的测量及相关的直方图分析:与肿瘤组织学分级的初步相关性研究目的:术前无创性的预测肝细胞癌（HCC）的组织学分级仍然是一种挑战。肿瘤的灌注与HCC的发生及侵袭密切相关。在此,本研究旨在通过传统的三期CT动态增强扫描评估定量灌注参数、相应的直方图参数及肿瘤密度（用CT值表示）在预测HCC组织学分级中的作用。材料与方法:本回顾性研究总共纳入了 52例经病理证实的HCC病例,根据HCC是否存在低分化的组织成分（PDC）分为两组:16例存在PDC的病例（P-HCCs）;36例不存在PDC的病例（NP-HCCs）,其中包括高分化HCCs（n=11）、中分化HCCs（n=25）。测量不同扫描时相的肿瘤CT值,利用CT图像计算肿瘤组织和周围正常组织的肝动脉供血系数（HAC）、门静脉供血系数（PVC）和动脉增强分数（AEF）,然后用直方图参数分析肿瘤的异质性。研究分析肿瘤密度、肝脏CT灌注参数及直方图参数值与肿瘤不同组织学分级之间的关系,应用受试者工作特征曲线（ROC）分析确定预测肿瘤组织学分级的最佳参数。结果:NP-HCCs组AEF的直方图参数中方差值高于P-HCCs组（P<0.05）。NP-HCCs组的总的肿瘤血流量与肝脏总的血流量之间的差值（△HF=HFtumor-HFliver）及相对血流量值（rHF=AHF/HFliver）均明显高于P-HCCs组（P<0.05）。NP-HCCs组肿瘤与周围正常肝组织的PVC差值（APVC）及△PVC/PVCliver 比值（rPVC）均明显高于 P-HCCs 组（P<0.05）。PVC 及 rPVC 的ROC曲线下面积（AUC值）都为0.697。除此之外,它们的敏感性较高,达84.2%,但是特异性只有56.2%。而参数△HF和rHF具有较高的特异性,可达87.5%,AUC值分别约为0.681及0.673。然后,将其中敏感性及特异性最高的灌注参数进行成对组合来评价其预测效能,结果显示组合灌注参数rHF+rPVC,△HF+△PVC的AUC值最高,都为0.732。对于组合参数rHF+rPVC,其敏感性及特异性分别为57.9%、93.8%。对于参数AHF+APVC,其敏感性及特异性分别为63.2%、87.5%。HCC的其他肝脏灌注参数及相关直方图参数在两组间无明显的统计学差异。P-HCCs组肿瘤在平扫期（TAu）、门静脉期（TAp）和平衡期（TAe）的CT值较NP-HCCs组均明显减低（P<0.05）。P-HCCs组肿瘤门静脉期及平扫期CT值的差值（TAp-TAu）明显低于NP-HCCs组病例（P<0.05）,然而肿瘤平衡期与门静脉期CT值的差值（TAe-TAp）要明显高于NP-HCCs组（P<0.05）。TAp值具有最大的曲线下面积（AUC）,AUC值为0.921。结论:基于三期CT增强扫描的HCC的肿瘤灌注参数、相应的直方图参数、不同扫描时相的肿瘤CT值及不同时相肿瘤CT值的差值,均有助于术前无创性的预测HCC的分化程度。