肝纤维化是多种慢性肝病进展所必经和共有的病理变化。肝星状细胞(HSC)在肝纤维化期间大量活化,高表达甘露糖6磷酸人血清蛋白/胰岛素样受体(M6P/IGF Ⅱ),能特异性识别甘露糖6磷酸人血清蛋白(M6P-HSA)。苦参碱(MT)具有很好的防治肝纤维化作用,但给药后全身分布、消除快速,肝脏分布浓度低,难以维持足够的治疗浓度。固体脂质纳米粒(SLN)是以类脂为材料形成的粒径为10 nm～1μm的给药体系,具有靶向递送和控制药物释放的优势。本研究以苦参碱为模型药物,以SLN为载体,利用M6P-HSA对M6P/IGF Ⅱ的特异性识别,构建HSC靶向的固体脂质纳米粒M6P-HSA-MT-SLN,并从药代动力学、组织分布和药效学方面考察靶向递送能力。MT-SLN的构建和评价:以微乳-探头超声法制备的MT-SLN平均粒径为97.77±3.6 nm,平均电位为-49.2+4.5 mV;TEM图片显示MT-SLN为球形或椭球形;体外释放实验显示MT-SLN呈现缓释特点;葡聚糖凝胶微柱离心方法测定MT-SLN包封率为61.34±3.42%;稳定性实验显示MT-SLN在4℃条件下稳定性较好。M6P-HSA-MT-SLN的构建和评价:以对硝基苯基α-D吡喃甘露糖为原材料合成M6P-HSA,并通过化学键偶联得到M6P-HSA-MT-SLN。M6P-HSA-MT-SLN和MT-SLN在粒径、稳定性、包封率等性质上未表现出明显差异。药代动力学和组织分布研究:药代动力学结果表明M6P-HSA-MT-SLN和MT-SLN表现出更快的血浆清除和组织分布速度。M6P-HSA-MT-SLN和MT-SLN中苦参碱的肝脏分布显著大于MT-solution,且M6P-HSA-MT-SLN在肝脏中的靶向参数 Te(%)、RTe、CE 和 RE(72.55%、1.29、2.06、1.58)均大于MT-SLN(66.30%、1.18、1.61、1.46),表明 M6P-HSA-MT-SLN 的肝靶向递送能力显著提高。药效学评价:C57小鼠腹腔注射30%四氯化碳油溶液配合饮用8%乙醇水溶液构建肝纤维化模型。血清肝纤维化标志物浓度和HE切片染色评分M6P-HSA-MT-SLNMT-SLN>MT-solution,即M6P-HSA-MT-SLN可以有效增加苦参碱的肝纤维化治疗效果。总结:M6P-HSA-MT-SLN可增加苦参碱在小鼠肝脏的富集和治疗肝纤维化的效果。本课题研究结果提示SLN经过M6P-HSA修饰后靶向递送效果好,具有实现药物肝靶向递送的潜能。