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氧化苦参碱(Oxymatrine, OM)是从中药苦参、山豆根和苦豆子中提取的一种喹诺里西啶类生物碱,为临床常用对抗乙肝和肿瘤的药物。由于OM消除半衰期短,胃肠道易代谢,本课题在普通脂质体制备工艺研究基础上,重点研究了OM PEGs脂质体的制备方法和质量控制,完成了脂质体工艺、质量和大鼠体内药动学等的研究工作,以期达到延长OM作用时间、增加体内稳定性的目的。本课题处方前研究包括OM的表观正辛醇/水分配系数的测定和水化条件的研究。结果表明,OM的油/水分配系数随水相pH值的增加而增大,当pH值大于7.4时,表观油/水分配系数趋于恒定,logP值为-0.66,确定OM为水溶性药物,应包裹于脂质体内水相；对脂质体制备过程的水化条件进行了系统研究,对每种制备方法涉及的参数加以讨论,认为薄膜法水化时选择有机溶剂为氯仿10ml、反应容器为100ml梨形瓶,确定100 r·min~-1,0.06MPa为最佳试验条件；逆相法水化选择乙醚为有机相,并维持水相和醚相为1：3(V/V)的比例,控制水浴28℃、真空度0.04MPa、旋转速度80r·min~-1为最佳试验条件。建立了OM的HPLC分析方法和OM脂质体包封率的测定方法。在确定的色谱条件下,杂质峰不干扰药物的检测,分离度>1.5,OM的保留时间约为8.5min, OM检测浓度在10.0-150.0μg·ml-1范围内线性关系良好；分别对透析法、葡聚糖凝胶柱色谱法、微柱离心法进行了研究,选择微柱离心法分离OM脂质体和游离药物,进而确定其为脂质体包封率的测定方法。重点研究了OM普通脂质体和PEGs脂质体的制备方法。普通脂质体的制备选用了两种膜材,对不同膜材的制备方法和处方组成进行筛选,结果磷脂Ⅰ(大豆卵磷脂-磷脂酰胆碱含量>60%)采用pH梯度法(薄膜法制备空白脂质体),平均包封率为56.30%；磷脂Ⅱ(大豆卵磷脂-PC含量95%)采用(NH4)2SO4梯度法(薄膜法制备空白脂质体),平均包封率为71.70%。正交试验设计对上述工艺的影响因素进行讨论,最终确定每种制备方法的最佳工艺参数和处方量,认为(NH4)2SO4梯度法制备OM普通脂质体处方工艺为磷脂Ⅱ60mg,胆固醇15mg,维生素E 0.1mg,薄膜法制备空白脂质体,透析法形成(NH4)2SO4梯度,55℃水浴孵化1h。在制备OM普通脂质体的基础上,重点研究了OM PEGs脂质体的制备方法,最终确定OM PEGs脂质体的处方和工艺参数为：氢化大豆卵磷脂50mg,胆固醇30mg, PEG2000-DSPE 10mg, OM 10mg,采用(NH4)2SO4梯度法,薄膜法制备空白脂质体,透析法使脂质体内外相产生(NH4)2SO4梯度,于60℃水浴孵化1.5h,平均包封率为57.24%。初步研究了OM脂质体的冷冻干燥技术,以期改善脂质体的贮存稳定性,筛选蔗糖为冻干保护剂,并完成了冻干工艺的优化和确认。对制备的OM PEGs脂质体和普通脂质体作了质量评价和对比研究,包括形态观察、粒径及粒度分布、主药含量测定、体外释放度测定、包封率测定和渗漏率等的测定。研究了OM PEG脂质体在大鼠体内的药代动力学特征。本试验以槐啶碱为内标,HPLC法测定大鼠血浆药物浓度,OM血浆浓度在0.5～12.0μg·ml-1浓度范围内,峰面积比值与血药浓度线性关系良好,结果表明：在相同给药剂量下,OM PEGs脂质体的t1/2 (β)是OM的5.66倍,是OM普通脂质体的2.33倍,说明OM的体内消除比OM PEGs脂质体快,OM PEGs脂质体在体内能够维持较长的循环时间；OM PEGs脂质体的AUCo-t是OM的6.49倍,OM普通脂质体的AUC0-t是OM的3.61倍,说明脂质体在很大程度上提高了OM在大鼠体内的生物利用度。本课题在同类研究中的创新性表现在以下几方面：①尝试了较低PC含量磷脂制备脂质体的方法,从而一定程度上降低了脂质体的制备成本,提高了磷脂的利用率；②在此基础之上,制备了OM PEGs脂质体,通过考察其药动学特征,认为PEGs磷脂能够延长脂质体在血液中的循环时间,降低脂质体的血液消除率；③首次将(NH4)2SO4梯度法和微柱离心法应用于OM脂质体的制备工艺中,一定程度上提高了OM脂质体的包封率。本课题对于发挥氧化苦参碱选择性富集于病灶部位和缓释长效作用具有重要意义,并最终达到增加药理效应,提高其生物学稳定性,降低药物不良反应的目的。