【摘 要】
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目的研究细胞色素P450表氧化酶（CYP）2J2基因过表达对大鼠肺动脉高压（PAH）合并肺缺血再灌注损伤（LIRI）的保护作用及其机制。方法（1）实验动物及分组:选取8周龄250-300g雄性SD大鼠30只,随机分成6组,每组5只:对照组（Control）,肺动脉高压组（PAH）,肺缺血再灌注组（IR）,肺动脉高压合并肺缺血再灌注组（PAH+IR）,r AAV-绿色荧光蛋白（GFP）转染的肺动脉高
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目的研究细胞色素P450表氧化酶（CYP）2J2基因过表达对大鼠肺动脉高压（PAH）合并肺缺血再灌注损伤（LIRI）的保护作用及其机制。方法（1）实验动物及分组:选取8周龄250-300g雄性SD大鼠30只,随机分成6组,每组5只:对照组（Control）,肺动脉高压组（PAH）,肺缺血再灌注组（IR）,肺动脉高压合并肺缺血再灌注组（PAH+IR）,r AAV-绿色荧光蛋白（GFP）转染的肺动脉高压合并肺缺血再灌注组（PAH+IR+GFP）,r AAV-CYP2J2转染的肺动脉高压合并肺缺血再灌注组（PAH+IR+2J2）。（2）PAH模型构建:按50 mg/kg体重一次性腹腔注射野百合碱（MCT）。（3）CYP2J2基因转染:构建携带CYP2J2基因或GFP的重组腺相关病毒（r AAV）;PAH建模给药24小时后,按1*10^7PFU/kg体重一次性尾静脉注射携带相应基因的r AAV。（4）LIRI模型构建:采用血管夹夹闭肺门法,使用无创血管夹夹闭左侧肺门,完全阻断左肺通气和血流,模拟肺缺血缺氧1小时后松开血管夹,恢复通气和血流再灌注2小时。（5）PAH合并LIRI模型的构建:按上述方法构建PAH模型,给药4周后采用血管夹夹闭法构建PAH合并LIRI损伤模型。（6）建模完成后立即经右心置管测量平均肺动脉压（m PAP）及右心室收缩压（RVSP）;测量后处死动物,留取左肺、心脏组织及血液进一步分析。（7）检测右心室肥厚指数（RVHI）。（8）肉眼观察左肺大体外观变化及镜下观察肺组织病理学改变。（9）检测左肺湿干重比（W/D）。（10）ELISA法检测血浆中IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α的含量。（11）Western blot法检测肺组织CYP2J2、PPARγ、NF-κBp65、IκBα表达。结果（1）CYP2J2基因转染显著增加大鼠肺组织CYP2J2蛋白含量。（2）CYP2J2基因过表达对m PAP及RVSP的影响:PAH+IR组m PAP及RVSP均明显高于PAH和Control组（P<0.05）;而PAH+IR+2J2组m PAP及RVSP均明显低于PAH+IR组（P<0.05）。（3）CYP2J2基因过表达对RVHI的影响:PAH+IR和PAH组RVHI均明显高于Control组（P<0.05）,PAH+IR组与PAH组之间比较无显著统计学差异（P>0.05）;而PAH+IR+2J2组RVHI明显低于PAH+IR组（P<0.05）。（4）CYP2J2基因过表达对大鼠左肺外观及病理变化的影响:Control、PAH组肺外观基本正常,IR组见肺充血、水肿,PAH+IR组程度加重,CYP2J2基因过表达明显减轻上述表现;Control组肺组织镜下结构正常,经MCT处理的各组均可见血管内皮增生,肺小动脉中膜增厚;IR组肺间质水肿、肺泡腔见炎症细胞浸润,PAH+IR组情况加重,而CYP2J2基因转染显著缓解上述情况。（5）CYP2J2基因过表达对W/D的影响:PAH+IR和PAH+IR+2J2组的W/D均显著高于Control组（P<0.05）;但PAH+IR+2J2组的W/D明显低于PAH+IR组（P<0.05）。（6）CYP2J2基因过表达对炎症因子及相关蛋白的影响:与Control、PAH和IR组相比,PAH+IR组血清中IL-1β、IL-6、TNF-α的表达均增加（P<0.05）;而CYP2J2过表达明显抑制PAH+IR组上述促炎因子的升高,并增加抗炎因子IL-10的表达（P<0.05）;此外,PAH+IR组肺组织中PPARγ及IκBα含量较Control组明显下降（P<0.05）,而NF-κB p65含量明显升高（P<0.05）,CYP2J2过表达显著抑制这种改变（P<0.05）。结论（1）PAH加重LIRI大鼠的肺损伤,同时LIRI使肺动脉压进一步升高。（2）CYP2J2显著减轻PAH合并LIRI。（3）CYP2J2可抑制PAH合并LIRI的炎症反应,其作用可能与PPARγ的激活有关。综上,CYP2J2基因过表达可以通过抗炎作用对PAH合并LIRI起保护作用,其机制可能与PPARγ/NF-κB通路激活有关。
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