【摘 要】
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目的：除溶栓治疗外,几乎所有的尝试开发防治缺血性脑中风新策略的临床研究都以失败而告终.大量研究证实雌激素可抑制神经炎症反应,减轻脑缺血再灌注损伤,但其神经保护作用具体机制尚未明确.GPR30是新发现的介导雌激素快速非基因组效应的G蛋白耦联膜性雌激素受体(ER),高表达于中枢神经系统,但其在缺血性脑损伤中发挥的具体作用至今尚未研究清楚.脑缺血损伤后小胶质细胞被激活并释放大量炎性因子,导致严重的神经损
【出 处】
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中国医师协会麻醉学医师分会2016年中青年论坛
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目的：除溶栓治疗外,几乎所有的尝试开发防治缺血性脑中风新策略的临床研究都以失败而告终.大量研究证实雌激素可抑制神经炎症反应,减轻脑缺血再灌注损伤,但其神经保护作用具体机制尚未明确.GPR30是新发现的介导雌激素快速非基因组效应的G蛋白耦联膜性雌激素受体(ER),高表达于中枢神经系统,但其在缺血性脑损伤中发挥的具体作用至今尚未研究清楚.脑缺血损伤后小胶质细胞被激活并释放大量炎性因子,导致严重的神经损伤.本研究旨在探究雌激素可否通过小胶质细胞上的GPR30受体发挥抗炎和神经保护作用.方法：在体实验：采用成年雌性C57卵巢去势小鼠和大脑中动脉闭塞(MCAO)脑缺血模型,利用免疫荧光双标证实GPR30和TLR4表达于小胶质细胞；利用Western blot和ELISA检测脑缺血再灌注不同时间点(6h,12h,24h)半暗带区lbal、TLR4以及炎性因子TNF-α、IL-1 β、IL-6的表达变化；利用腹腔内注射/1则脑室微注射方法给予E2、G1(GPR30激动剂)、IC1182780(雌激素受体.c/B阻断剂)后用Western blot和ELISA检测脑缺血再灌注24h半暗带区lbal、TLR4以及炎性因子TNF-α、IL-β、IL-6的表达变化；利用免疫荧光双标观察小胶质细胞形态改变以及TLR4表达变化；利用Nissl染色检测半暗带神经元凋亡；利用TTC染色检测脑梗死容积并进行神经行为学评分.离体实验：首先利用免疫荧光染色证实GPR30与TLR4共表达于N9细胞(小胶质细胞系细胞).给予N9细胞氧糖剥夺(OGD)不同时间点(1h,2h,4h)的损伤[19],利用Western blot和ELISA检测lbal、TLR4以及细胞上清液和蛋白提取液中炎性因子TNF-α、IL-β、IL-6的表达变化.分别给予N9细胞雌二醇(E2)、G1(GPR30激动剂)、IC1182780(雌激素受体α/β受体阻断剂)预处理后再给予氧糖剥夺(OGD)4h的损伤,利用Western blot和ELISA检测复氧复糖后6h时的lbal、TLR4以及细胞上清液和蛋白提取液中炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表达变化；利用免疫荧光双标检测炎性因子TNF-α、IL-β的表达变化.结果：在体实验：GPR30和TLR4共表达于小胶质细胞；MCAO再灌注不同时间点半暗带区lba1、TLR4以及炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表达于再灌注后6小时开始增加,于24小时达到高峰；给予E2、G1、ICI能够减少lba1、TLR4的表达及炎性因子的释放,减轻小胶质细胞的激活,减轻神经元的凋亡,减少脑梗死容积,恢复神经行为功能.离体实验：GPR30和TLR4共表达于N9细胞；给予N9细胞OGD损伤后,lba1、TLR4及炎性因子TNF-α、IL-β、IL-6在2小时开始增加,4小时达到高峰；给予E2、G1、IC1182780能够显著减少lba1、TLR4的表达和炎性因子的释放.结论：雌激素能够通过小胶质细胞上的GPR30受体,抑制介导炎症反应的关键分子TLR4的表达,减少炎症因子释放,减轻缺血再灌注引起的神经损伤.这些发现为研究雌激素在脑缺血缺氧损伤中的神经保护作用具体机制提供了新思路,为临床治疗脑中风提供了潜在的治疗靶点.
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