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摘要：本文以国内外近年发表的论文为基础，介绍了国内外一些主要抗乙型肝炎病毒（HBV）药物的复制机制、抗HBV药物的作用途径等方面最新研究成果，将主要的抗HBV药物按化学药物、中草药有效成分及单味中草药、生物类药物及靶向药物制剂等分类介绍。
关键词：乙型肝炎病毒；作用机制；抗HBV药物
【中图分类号】R987【文献标识码】A【文章编号】1672-8602（2014）06-0140-01
乙型病毒性肝炎由乙型肝炎病毒（HBV）引起，以肝脏的炎性病变为主，并可引起多个器官损害，是一种传染性疾病。乙型肝炎是全球死亡原因的第10位，全世界约有3.5～4亿人感染乙型肝炎病毒，人数高达艾滋病感染者的八倍以上。乙肝主要在中国及其他一些亚洲国家中流行，2006年中国人口中乙肝表面抗原携带率为7.18%。因此，乙型肝炎已成为中国重大的公共卫生问题之一。
1HBV复制机制和药物作用途径
1.1HBV的复制机制
HBV主要通过穿入、吸附、脱壳、基因复制、装配等过程感染人体，理论上，阻断上述任何一环节，都具有抗HBV的作用。HBV虽然属于DNA病毒，但其复制过程却不一样，首先转录合成前基因组RNA，然后在DNAp（HBVDNA聚合酶）的作用下通过逆转录合成DNA。因此抑制HBVDNAp的活性成为治疗乙型肝炎的有效途径。
1.2抗HBV药物作用途径
针对HBV的特性，抗HBV治疗通过以下方式治疗：（1）长期用药抑制新HBV合成，使其逐渐耗竭；（2）提高人体免疫功能，清除细胞内HBV。
2抗HBV药物研究现状与存在问题
2.1化学药物
（1）拉米夫定。拉米夫定具有强大的抗HBV活性。拉米夫定抗病毒活性比强，细胞毒性小，不容易被脱氢酶破坏。在细胞内，拉米夫定经磷酸化后，进入合成中的DNA链，使其不能延伸而使复制终止，达到抑制HBV复制的作用。（2）泛昔洛韦。泛昔洛韦是鸟嘌呤核苷类似物，是最早发现的具有抑制病毒的核苷类似物。在体内转化为活性代谢产物喷昔洛韦，后者可抑制cccDNA的形成，并可特异性干扰脱氧鸟苷三磷酸的依赖性转录步骤。（3）恩地卡韦。恩地卡韦是现有抗HBV核苷类似物中作用最强的一种。其抗HBV作用大于LAM1000倍，并可降低肝组织中病毒抗原量和cccDNA量。（4）利巴韦林。利巴韦林系嘌呤核苷衍生物，具有广谱抗病毒活性，体内、体外均能抑制DNA及RNA病毒，其机理尚不完全清楚。最近利巴韦林被证实能抑制HIV的逆转录酶。（5）阿德福韦。腺嘌呤核苷类似物，阿德福韦是口服后在体内转化为发挥阿德福韦抗病毒作用。迄今为止，阿德福韦酯不良反应少见，治疗期间没有病人因不良反应而终止阿德福韦治疗。临床治疗过程中一般不良反应为肠胃反应，这与剂量相关，但反应均较轻且短暂，能够耐受。另外，长期服用阿德福韦酯虽可能导致肾毒性，但总体上对于肾功能正常的病人，肾毒性发生率很低。不过对于有肾损伤潜在危险的病人，在服用阿德福韦期间进行肾功能监测非常重要。
2.2中草药有效成分及单味中草药
（1）叶下珠属植物。叶下珠属植物具有一定抗病毒作用，其中叶下珠抑制HBsAg活性较强。实验表明，在体外，叶下珠的醇提物对HBV抗原具有较强的抑制作用，但其作用成分较多，因此不能过分提纯。（2）水芹。水芹精制成的干粉可保护受鸭乙肝病毒感染的原代肝细胞，治疗组细胞的贴壁状态、形态和存活量等指标均优于对照组。实验表明，水芹可抑制乙肝病毒复制过程中关键物质-DHBV-DNAP。通过使用水芹，治疗组肝细胞的变性坏死明显减少。进一步证明了水芹可抑制HBVDNAP的活性。（3）甘草酸。甘草在亚洲地区，特别是我国和日本应用广泛。临床治疗报告很多，但人们对其作用机理看法不尽不同。白木公康认为甘草酸抗病毒机理在于阻碍HBsAg的细胞内过程。应用甘草酸的短期疗效是阻碍HBV相关抗原递呈，使肝细胞的破坏受到抑制；长期疗效是改善对HBV的免疫状态。但也有人认为甘草酸的主要作用机理是提高机体的免疫力。（4）诃子。诃子为蒙医中常用药物。有学者发现诃子、掌叶大黄、覆盆子、地榆的提取物可抑制乙肝病毒DNA聚合酶并结合HBsAg。其中，以诃子的作用最强。另外，有学者。
2.3生物类药物
（1）α干扰素。1992年由美国FDA批准使用，α干扰素有抑制病毒复制及免疫增强功能，其抗HBV的机制尚未完全清楚，抗病毒作用是通过激活内源性核酸内切酶，阻止HBV复制。其免疫调节作用表现为促进肝细胞表达人类白细胞抗原，从而促进感染细胞的清除。最近发现α干扰素还能抑制HBVDNA增强子-1活性，从而抑制其复制。（2）疫苗。近年的研究结果表明，部分慢性乙肝病人接种了含有HBeAg或其他HBV相关蛋白疫苗后，取得抗病毒效果。目前慢性乙型肝炎的治疗性疫苗还处于探索阶段，其有效性和安全性还需深入研究。国内学者研究认为，对于慢性乙肝病人皮下注射至少30μg的乙型肝炎疫苗，可使慢性乙肝患者中树突细胞功能极其低下者诱发出一定免疫应答。单用乙型肝炎疫苗的疗效不是令人很满意，可采取乙型肝炎疫苗加各种佐剂或其他非特异的免疫调节剂的方法。
2.4靶向药物制剂
（1）反义寡核苷酸能有效抑制乙肝病毒的基因表达，是值得研究的新型抗病毒药剂，但还需要积极寻找新的修饰方法，增强利用度和稳定性。（2）脂质体介导的靶向药物。脂质体包裹抗病毒药物即可靶向抗病毒，又可以调节免疫和保护细胞功能。
3前景与展望
对HBV的治疗，尚没有一种特效药物能达到满意的治疗效果。核苷类似物药物停药后复发率高，不良反应大，临床应用受限。生物类药物复发率较高，且不良反应大。中医药不良反应相对较小，可长期服用。医药科研工作者应做到：从天然资源和传统药物中寻找特效抗HBV药物；提高联合用药的研究力度；开发作用于不同靶点的药物；研究提高宿主对HBV免疫应答的药物，以便于彻底清除HBV。
参考文献
[1]王小众，陈运新，马连生，等.中国慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状[J].世界华人消化杂志，2002，10（7）：745
[2]李冰，于洪灏，郭斌.抗乙型肝炎病毒非核苷类药物的研究进展[J].辽宁医学院学报.2009（01）
关键词：乙型肝炎病毒；作用机制；抗HBV药物
【中图分类号】R987【文献标识码】A【文章编号】1672-8602（2014）06-0140-01
乙型病毒性肝炎由乙型肝炎病毒（HBV）引起，以肝脏的炎性病变为主，并可引起多个器官损害，是一种传染性疾病。乙型肝炎是全球死亡原因的第10位，全世界约有3.5～4亿人感染乙型肝炎病毒，人数高达艾滋病感染者的八倍以上。乙肝主要在中国及其他一些亚洲国家中流行，2006年中国人口中乙肝表面抗原携带率为7.18%。因此，乙型肝炎已成为中国重大的公共卫生问题之一。
1HBV复制机制和药物作用途径
1.1HBV的复制机制
HBV主要通过穿入、吸附、脱壳、基因复制、装配等过程感染人体，理论上，阻断上述任何一环节，都具有抗HBV的作用。HBV虽然属于DNA病毒，但其复制过程却不一样，首先转录合成前基因组RNA，然后在DNAp（HBVDNA聚合酶）的作用下通过逆转录合成DNA。因此抑制HBVDNAp的活性成为治疗乙型肝炎的有效途径。
1.2抗HBV药物作用途径
针对HBV的特性，抗HBV治疗通过以下方式治疗：（1）长期用药抑制新HBV合成，使其逐渐耗竭；（2）提高人体免疫功能，清除细胞内HBV。
2抗HBV药物研究现状与存在问题
2.1化学药物
（1）拉米夫定。拉米夫定具有强大的抗HBV活性。拉米夫定抗病毒活性比强，细胞毒性小，不容易被脱氢酶破坏。在细胞内，拉米夫定经磷酸化后，进入合成中的DNA链，使其不能延伸而使复制终止，达到抑制HBV复制的作用。（2）泛昔洛韦。泛昔洛韦是鸟嘌呤核苷类似物，是最早发现的具有抑制病毒的核苷类似物。在体内转化为活性代谢产物喷昔洛韦，后者可抑制cccDNA的形成，并可特异性干扰脱氧鸟苷三磷酸的依赖性转录步骤。（3）恩地卡韦。恩地卡韦是现有抗HBV核苷类似物中作用最强的一种。其抗HBV作用大于LAM1000倍，并可降低肝组织中病毒抗原量和cccDNA量。（4）利巴韦林。利巴韦林系嘌呤核苷衍生物，具有广谱抗病毒活性，体内、体外均能抑制DNA及RNA病毒，其机理尚不完全清楚。最近利巴韦林被证实能抑制HIV的逆转录酶。（5）阿德福韦。腺嘌呤核苷类似物，阿德福韦是口服后在体内转化为发挥阿德福韦抗病毒作用。迄今为止，阿德福韦酯不良反应少见，治疗期间没有病人因不良反应而终止阿德福韦治疗。临床治疗过程中一般不良反应为肠胃反应，这与剂量相关，但反应均较轻且短暂，能够耐受。另外，长期服用阿德福韦酯虽可能导致肾毒性，但总体上对于肾功能正常的病人，肾毒性发生率很低。不过对于有肾损伤潜在危险的病人，在服用阿德福韦期间进行肾功能监测非常重要。
2.2中草药有效成分及单味中草药
（1）叶下珠属植物。叶下珠属植物具有一定抗病毒作用，其中叶下珠抑制HBsAg活性较强。实验表明，在体外，叶下珠的醇提物对HBV抗原具有较强的抑制作用，但其作用成分较多，因此不能过分提纯。（2）水芹。水芹精制成的干粉可保护受鸭乙肝病毒感染的原代肝细胞，治疗组细胞的贴壁状态、形态和存活量等指标均优于对照组。实验表明，水芹可抑制乙肝病毒复制过程中关键物质-DHBV-DNAP。通过使用水芹，治疗组肝细胞的变性坏死明显减少。进一步证明了水芹可抑制HBVDNAP的活性。（3）甘草酸。甘草在亚洲地区，特别是我国和日本应用广泛。临床治疗报告很多，但人们对其作用机理看法不尽不同。白木公康认为甘草酸抗病毒机理在于阻碍HBsAg的细胞内过程。应用甘草酸的短期疗效是阻碍HBV相关抗原递呈，使肝细胞的破坏受到抑制；长期疗效是改善对HBV的免疫状态。但也有人认为甘草酸的主要作用机理是提高机体的免疫力。（4）诃子。诃子为蒙医中常用药物。有学者发现诃子、掌叶大黄、覆盆子、地榆的提取物可抑制乙肝病毒DNA聚合酶并结合HBsAg。其中，以诃子的作用最强。另外，有学者。
2.3生物类药物
（1）α干扰素。1992年由美国FDA批准使用，α干扰素有抑制病毒复制及免疫增强功能，其抗HBV的机制尚未完全清楚，抗病毒作用是通过激活内源性核酸内切酶，阻止HBV复制。其免疫调节作用表现为促进肝细胞表达人类白细胞抗原，从而促进感染细胞的清除。最近发现α干扰素还能抑制HBVDNA增强子-1活性，从而抑制其复制。（2）疫苗。近年的研究结果表明，部分慢性乙肝病人接种了含有HBeAg或其他HBV相关蛋白疫苗后，取得抗病毒效果。目前慢性乙型肝炎的治疗性疫苗还处于探索阶段，其有效性和安全性还需深入研究。国内学者研究认为，对于慢性乙肝病人皮下注射至少30μg的乙型肝炎疫苗，可使慢性乙肝患者中树突细胞功能极其低下者诱发出一定免疫应答。单用乙型肝炎疫苗的疗效不是令人很满意，可采取乙型肝炎疫苗加各种佐剂或其他非特异的免疫调节剂的方法。
2.4靶向药物制剂
（1）反义寡核苷酸能有效抑制乙肝病毒的基因表达，是值得研究的新型抗病毒药剂，但还需要积极寻找新的修饰方法，增强利用度和稳定性。（2）脂质体介导的靶向药物。脂质体包裹抗病毒药物即可靶向抗病毒，又可以调节免疫和保护细胞功能。
3前景与展望
对HBV的治疗，尚没有一种特效药物能达到满意的治疗效果。核苷类似物药物停药后复发率高，不良反应大，临床应用受限。生物类药物复发率较高，且不良反应大。中医药不良反应相对较小，可长期服用。医药科研工作者应做到：从天然资源和传统药物中寻找特效抗HBV药物；提高联合用药的研究力度；开发作用于不同靶点的药物；研究提高宿主对HBV免疫应答的药物，以便于彻底清除HBV。
参考文献
[1]王小众，陈运新，马连生，等.中国慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状[J].世界华人消化杂志，2002，10（7）：745
[2]李冰，于洪灏，郭斌.抗乙型肝炎病毒非核苷类药物的研究进展[J].辽宁医学院学报.2009（01）