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[摘要] 目的 探索首发未用药抑郁症患者抗抑郁治疗6周后胰岛素水平变化。方法 选取本院2012年1月～12月门诊就诊的81例抑郁症患者为研究对象，另选100例健康对照人群为对照组。所有抑郁症患者随机分配服用盐酸舍曲林或文拉法辛。测定患者抑郁症状、BMI、空腹血糖和胰岛素水平。 结果 抑郁症患者空腹胰岛素水平和HOMA-β均低于健康对照（P均<0.05），经6周抗抑郁药物治疗后表现出了胰岛素水平和HOMA-β升高趋势。 结论 抗抑郁药物可独立的影响胰岛素分泌，今后我们将进一步研究长期应用抗抑郁药物对体内糖-胰岛素平衡的影响。
[关键词] 抑郁症；抗抑郁药；胰岛素
[中图分类号] R749.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）06-0037-03
抑郁症是一种严重危害人类健康的疾病[1]。有研究发现，抑郁症和糖尿病有许多共同危险因素[2]，这种关系可能增加糖尿病患者罹患抑郁症的风险，也有可能增加抑郁症患者罹患糖尿病的风险[3]。有前瞻性研究显示，抑郁症是代谢综合征和糖尿病的强预测因子[4]。另有纵向研究显示，代谢紊乱（包括糖尿病）的患者更易发生抑郁症[5]，但性别和年龄等因素可能会影响二者的双向联系[6]。抑郁症和糖尿病的共病状态严重危害人类健康，因此阐明抑郁症患者体内糖-胰岛素平衡关系是一个重要的科学问题。
影响二者双向联系的一个重要可能因素是在两种疾病状态下使用的药物，而目前药物对此种双向联系的影响仍不明晰。有研究显示，2型糖尿病患者应用抗抑郁药安非他酮改善情绪和体重可独立预测血糖的改善[7]。但另有糖尿病预防研究显示抗抑郁药物会增加糖尿病患病风险[8]。同样，也有大范围流行病学调查显示长期应用抗抑郁药物与糖尿病风险升高有关[9]。
不同抗抑郁药物结合的受体不同，对胰岛素分泌和敏感性的影响也不同。有研究提示目前应用的SSRIs类药物与2型糖尿病发生有一定的关系[10]。为进一步明确抗抑郁药物与体内糖-胰岛素平衡关系，本文比较了健康人群与首发未用药抑郁症患者之间的糖-胰岛素平衡关系，并进一步探讨了抗抑郁药物（舍曲林和文拉法辛）对这一平衡关系的影响。
1 资料与方法
1.1临床资料
选择本院2012年1月～12月门诊就诊的81例抑郁症患者（19～65岁）为研究资料，均经有经验的精神科医师按DSM-Ⅳ诊断标准诊断。排除标准：以往有任何抗抑郁药物治疗史，近3个月来有药物滥用史，患器质性精神疾病、精神迟滞、痴呆者，手术及严重躯体疾病者，孕期、哺乳期患者，2型糖尿病病史患者，HbA1c>6%者及心血管疾病患者。同期纳入性别、年龄匹配的100例健康对照人群为对照组，测定所有研究对象身高、体重，计算BMI。
1.2方法
所有抑郁症患者随机分配服用盐酸舍曲林（50 mg/片，国药准字H10980141，辉瑞制药有限公司）或文拉法辛（75 mg/片，进口药物注册证号H20120145/H20120146，分包装批文号国药准字J20120038，美国惠氏药厂），均经有经验的精神科医师于治疗初始和抗抑郁药物治疗6周后评定21项HDRS以判断病情严重程度。治疗初始和抗抑郁药物治疗6周后分别于晨起抽取空腹静脉血以葡萄糖氧化酶法测定血糖水平，HbA1c应用自动硼酸盐亲和高效液相色谱测定，空腹胰岛素浓度应用固相放射免疫法测定，计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）及胰腺β细胞分泌功能（HOMA-β）[11]。胰岛素抵抗为胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）≥2.5。
1.3统计学方法
应用SPSS15.0对数据进行统计分析，分类变量应用χ2检验，连续变量应用t检验，抑郁症患者治疗前后的血糖水平、胰岛素水平、胰岛素抵抗指数应用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
81例抑郁症患者和100例健康对照组的临床特征，见表1，两组性别构成无显著性差异（χ2=0.03，P>0.05），年龄无显著性差异（t=0.36，P>0.05）。但抑郁症患者空腹胰岛素水平低于对照组（t=3.63，P<0.05）、HOMA-β也低于对照组（t=4.57，P<0.05）。两组间胰岛素抵抗的发生率（HOMA-IR≥2.5）无明显差异（12.3% vs 14.0%，χ2=0.115，P>0.05）。
抑郁症患者治疗6周后的空腹血糖和胰岛素抵抗指数见表1，结果显示抑郁症患者治疗6周后的HOMA-β水平治疗6周后与治疗前相比轻微上升（t=0.25，P>0.05）。此外，空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗指数与抑郁症严重程度及治疗反应无明显相关性，抑郁症患者治疗前与治疗后胰岛素抵抗发生率无明显差异（13.6% vs 13.6%， χ2=0.00，P>0.05）。
3 讨论
本研究发现，与对照组相比，首发未用药抑郁症患者空腹胰岛素水平和HOMA-β显著降低。另外抗抑郁药物治疗可能帮助恢复体内糖-胰岛素平衡。同时也发现胰岛素抵抗发生率和空腹血糖在健康对照人群和抑郁症患者治疗前后无明显差异。目前，抑郁症状和糖尿病患病风险之间的关系尚未阐明。有研究显示抑郁症患者下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节异常可能参与了胰岛素抵抗的形成过程[12]。另有研究在行为水平显示，抑郁症与情绪化进食模式和行为改变相关，比如缺乏能量、快感缺失、缺乏锻炼，这些都可能与空腹血糖损害有关[13]。从分子水平来看，抑郁症患者神经内分泌和免疫应答可能在糖尿病发生过程中起到了重要作用[14]。但本研究中我们并未发现抑郁症严重程度与糖尿病危险因素（BMI、HbA1c、空腹血糖水平、胰岛素水平、HOMA指数）相关。有文献结果显示二者有关联的研究中大多患者年龄较大[15]，进一步研究可能要考虑混杂因素，如环境、饮食、生活方式以及5-HT对进食行为的影响等。 有研究提示SSRIs类药物对体内糖-胰岛素平衡有影响[16]，但也有流行病学调查显示只有抑郁症状而不是抗抑郁药物的使用，与该平衡关系相关[15]。这种差异可能与抽样方式、试验设计、年龄、同时服用其他药物等有关。本研究招募的均为首发未用药患者，这样就可以理清抑郁症本身、抗抑郁药物与糖-胰岛素平衡之间的关系。结果显示，抑郁症患者经6周抗抑郁药物治疗后胰岛素水平和HOMA-β有升高的趋势，而胰岛素抵抗的发生率无明显变化。这一结果与不同用药亚组分析是一致的。尽管治疗6周后的BMI可能是混杂因素，但6周时间较短，BMI造成的影响可忽略不计。总之，本研究发现应用舍曲林和文拉法辛可能会直接影响抑郁症患者胰岛素水平和HOMA-β。对于长期应用抗抑郁药物对体内糖-胰岛素平衡的影响机制值得进一步探索[17]。
综上所述，健康对照人群与首发未用药抑郁症患者治疗前后胰岛素抵抗发生率无显著性差异，说明抗抑郁药物可独立的影响胰岛素分泌，治疗抑郁症的同时考虑抗抑郁治疗和糖-胰岛素平衡是必要的，今后我们将进一步研究长期应用抗抑郁药物对体内糖-胰岛素平衡的影响。
[参考文献]
[1] 刘翠春. 度洛西汀与氟西汀对首发抑郁症治疗的比较观察[J]. 中国现代医生，2011， 49（28）：64-65.
[2] Renn B N，Feliciano L，Segal DL. The bidirectional relationship of depression and diabetes： a systematic review[J]. Clinical psychology review，2011，31（8）：1239-1246.
[3] 任会鹏，王岚，王学义. 抑郁症与糖尿病共病的临床特征与治疗反应的对照研究[J]. 中国现代药物应用，2012， 6（17）：1-3.
[4] Pan A，Keum N，Okereke OI，et al. Bidirectional association between depression and metabolic syndrome A systematic review and meta-analysis of epidemiological studies[J]. Diabetes Care，2012，35（5）：1171-1180.
[5] Luppino F S，de Wit L M，Bouvy P F，et al. Overweight，obesity，and depression： a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies[J]. Archives of general psychiatry， 2010，67（3）：220.
[6] Pan A，Sun Q，Czernichow S，et al. Bidirectional association between depression and obesity in middle-aged and older women[J]. International Journal of Obesity，2011，36（4）： 595-602.
[7] Anderson R J，Gott B M，Sayuk GS，et al. Antidepressant pharmacotherapy in adults with type 2 diabetes rates and predictors of initial response[J]. Diabetes Care，2010，33（3）：485-489.
[8] Rubin RR，Ma Y，Peyrot M，et al. Antidepressant medicine use and risk of developing diabetes during the diabetes prevention program and diabetes prevention program outcomes study[J]. Diabetes Care，2010，33（12）：2549-2551.
[9] Ma Y，Balasubramanian R，Pagoto SL，et al. Elevated depressive symptoms，antidepressant use，and diabetes in a large multiethnic national sample of postmenopausal women[J]. Diabetes Care，2011，34（11）：2390-2392.
[10] Isaac R，Boura-Halfon S，Gurevitch D，et al. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors （SSRIs） inhibit insulin secretion and action in pancreatic β cells[J]. Journal of Biological Chemistry，2013，288（8）：5682-5693.
[11] Trikudanathan S，Raji A，Chamarthi B，et al. Comparison of insulin sensitivity measures in South Asians[J]. Metabolism，2013，62：1448-1454.
[12] Krishnan V，Nestler EJ. Linking molecules to mood： new insight into the biology of depression[J]. The American Journal of Psychiatry，2010，167（11）：1305.
[13] Lyketsos CG. Depression and diabetes： more on what the relationship might be[J]. Am J Psychiatry，2010，167（5）：496-497.
[14] Chang HH，Lee IH，Gean PW，et al. Treatment response and cognitive impairment in major depression： association with C-reactive protein[J]. Brain，Behavior，and immunity， 2012，26（1）：90-95.
[15] Pyykkonen A J，Raikkonen K，Tuomi T，et al. Depressive symptoms， antidepressant medication use，and insulin resistance： the PPP-Botnia Study[J]. Diabetes Care，2011， 34（12）：2545-2547.
[16] Silva N，Atlantis E，Ismail K. A review of the association between depression and insulin resistance： Pitfalls of secondary analyses or a promising new approach to prevention of Type 2 diabetes[J]. Current Psychiatry Reports，2012，14（1）：8-14.
[17] Ryan JP，Sheu LK，Critchley HD，et al. A neural circuitry linking insulin resistance to depressed mood[J]. Psychosomatic medicine，2012，74（5）：476-482.
（收稿日期：2013-09-09）
[关键词] 抑郁症；抗抑郁药；胰岛素
[中图分类号] R749.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）06-0037-03
抑郁症是一种严重危害人类健康的疾病[1]。有研究发现，抑郁症和糖尿病有许多共同危险因素[2]，这种关系可能增加糖尿病患者罹患抑郁症的风险，也有可能增加抑郁症患者罹患糖尿病的风险[3]。有前瞻性研究显示，抑郁症是代谢综合征和糖尿病的强预测因子[4]。另有纵向研究显示，代谢紊乱（包括糖尿病）的患者更易发生抑郁症[5]，但性别和年龄等因素可能会影响二者的双向联系[6]。抑郁症和糖尿病的共病状态严重危害人类健康，因此阐明抑郁症患者体内糖-胰岛素平衡关系是一个重要的科学问题。
影响二者双向联系的一个重要可能因素是在两种疾病状态下使用的药物，而目前药物对此种双向联系的影响仍不明晰。有研究显示，2型糖尿病患者应用抗抑郁药安非他酮改善情绪和体重可独立预测血糖的改善[7]。但另有糖尿病预防研究显示抗抑郁药物会增加糖尿病患病风险[8]。同样，也有大范围流行病学调查显示长期应用抗抑郁药物与糖尿病风险升高有关[9]。
不同抗抑郁药物结合的受体不同，对胰岛素分泌和敏感性的影响也不同。有研究提示目前应用的SSRIs类药物与2型糖尿病发生有一定的关系[10]。为进一步明确抗抑郁药物与体内糖-胰岛素平衡关系，本文比较了健康人群与首发未用药抑郁症患者之间的糖-胰岛素平衡关系，并进一步探讨了抗抑郁药物（舍曲林和文拉法辛）对这一平衡关系的影响。
1 资料与方法
1.1临床资料
选择本院2012年1月～12月门诊就诊的81例抑郁症患者（19～65岁）为研究资料，均经有经验的精神科医师按DSM-Ⅳ诊断标准诊断。排除标准：以往有任何抗抑郁药物治疗史，近3个月来有药物滥用史，患器质性精神疾病、精神迟滞、痴呆者，手术及严重躯体疾病者，孕期、哺乳期患者，2型糖尿病病史患者，HbA1c>6%者及心血管疾病患者。同期纳入性别、年龄匹配的100例健康对照人群为对照组，测定所有研究对象身高、体重，计算BMI。
1.2方法
所有抑郁症患者随机分配服用盐酸舍曲林（50 mg/片，国药准字H10980141，辉瑞制药有限公司）或文拉法辛（75 mg/片，进口药物注册证号H20120145/H20120146，分包装批文号国药准字J20120038，美国惠氏药厂），均经有经验的精神科医师于治疗初始和抗抑郁药物治疗6周后评定21项HDRS以判断病情严重程度。治疗初始和抗抑郁药物治疗6周后分别于晨起抽取空腹静脉血以葡萄糖氧化酶法测定血糖水平，HbA1c应用自动硼酸盐亲和高效液相色谱测定，空腹胰岛素浓度应用固相放射免疫法测定，计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）及胰腺β细胞分泌功能（HOMA-β）[11]。胰岛素抵抗为胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）≥2.5。
1.3统计学方法
应用SPSS15.0对数据进行统计分析，分类变量应用χ2检验，连续变量应用t检验，抑郁症患者治疗前后的血糖水平、胰岛素水平、胰岛素抵抗指数应用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
81例抑郁症患者和100例健康对照组的临床特征，见表1，两组性别构成无显著性差异（χ2=0.03，P>0.05），年龄无显著性差异（t=0.36，P>0.05）。但抑郁症患者空腹胰岛素水平低于对照组（t=3.63，P<0.05）、HOMA-β也低于对照组（t=4.57，P<0.05）。两组间胰岛素抵抗的发生率（HOMA-IR≥2.5）无明显差异（12.3% vs 14.0%，χ2=0.115，P>0.05）。
抑郁症患者治疗6周后的空腹血糖和胰岛素抵抗指数见表1，结果显示抑郁症患者治疗6周后的HOMA-β水平治疗6周后与治疗前相比轻微上升（t=0.25，P>0.05）。此外，空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗指数与抑郁症严重程度及治疗反应无明显相关性，抑郁症患者治疗前与治疗后胰岛素抵抗发生率无明显差异（13.6% vs 13.6%， χ2=0.00，P>0.05）。
3 讨论
本研究发现，与对照组相比，首发未用药抑郁症患者空腹胰岛素水平和HOMA-β显著降低。另外抗抑郁药物治疗可能帮助恢复体内糖-胰岛素平衡。同时也发现胰岛素抵抗发生率和空腹血糖在健康对照人群和抑郁症患者治疗前后无明显差异。目前，抑郁症状和糖尿病患病风险之间的关系尚未阐明。有研究显示抑郁症患者下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节异常可能参与了胰岛素抵抗的形成过程[12]。另有研究在行为水平显示，抑郁症与情绪化进食模式和行为改变相关，比如缺乏能量、快感缺失、缺乏锻炼，这些都可能与空腹血糖损害有关[13]。从分子水平来看，抑郁症患者神经内分泌和免疫应答可能在糖尿病发生过程中起到了重要作用[14]。但本研究中我们并未发现抑郁症严重程度与糖尿病危险因素（BMI、HbA1c、空腹血糖水平、胰岛素水平、HOMA指数）相关。有文献结果显示二者有关联的研究中大多患者年龄较大[15]，进一步研究可能要考虑混杂因素，如环境、饮食、生活方式以及5-HT对进食行为的影响等。 有研究提示SSRIs类药物对体内糖-胰岛素平衡有影响[16]，但也有流行病学调查显示只有抑郁症状而不是抗抑郁药物的使用，与该平衡关系相关[15]。这种差异可能与抽样方式、试验设计、年龄、同时服用其他药物等有关。本研究招募的均为首发未用药患者，这样就可以理清抑郁症本身、抗抑郁药物与糖-胰岛素平衡之间的关系。结果显示，抑郁症患者经6周抗抑郁药物治疗后胰岛素水平和HOMA-β有升高的趋势，而胰岛素抵抗的发生率无明显变化。这一结果与不同用药亚组分析是一致的。尽管治疗6周后的BMI可能是混杂因素，但6周时间较短，BMI造成的影响可忽略不计。总之，本研究发现应用舍曲林和文拉法辛可能会直接影响抑郁症患者胰岛素水平和HOMA-β。对于长期应用抗抑郁药物对体内糖-胰岛素平衡的影响机制值得进一步探索[17]。
综上所述，健康对照人群与首发未用药抑郁症患者治疗前后胰岛素抵抗发生率无显著性差异，说明抗抑郁药物可独立的影响胰岛素分泌，治疗抑郁症的同时考虑抗抑郁治疗和糖-胰岛素平衡是必要的，今后我们将进一步研究长期应用抗抑郁药物对体内糖-胰岛素平衡的影响。
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[7] Anderson R J，Gott B M，Sayuk GS，et al. Antidepressant pharmacotherapy in adults with type 2 diabetes rates and predictors of initial response[J]. Diabetes Care，2010，33（3）：485-489.
[8] Rubin RR，Ma Y，Peyrot M，et al. Antidepressant medicine use and risk of developing diabetes during the diabetes prevention program and diabetes prevention program outcomes study[J]. Diabetes Care，2010，33（12）：2549-2551.
[9] Ma Y，Balasubramanian R，Pagoto SL，et al. Elevated depressive symptoms，antidepressant use，and diabetes in a large multiethnic national sample of postmenopausal women[J]. Diabetes Care，2011，34（11）：2390-2392.
[10] Isaac R，Boura-Halfon S，Gurevitch D，et al. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors （SSRIs） inhibit insulin secretion and action in pancreatic β cells[J]. Journal of Biological Chemistry，2013，288（8）：5682-5693.
[11] Trikudanathan S，Raji A，Chamarthi B，et al. Comparison of insulin sensitivity measures in South Asians[J]. Metabolism，2013，62：1448-1454.
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[13] Lyketsos CG. Depression and diabetes： more on what the relationship might be[J]. Am J Psychiatry，2010，167（5）：496-497.
[14] Chang HH，Lee IH，Gean PW，et al. Treatment response and cognitive impairment in major depression： association with C-reactive protein[J]. Brain，Behavior，and immunity， 2012，26（1）：90-95.
[15] Pyykkonen A J，Raikkonen K，Tuomi T，et al. Depressive symptoms， antidepressant medication use，and insulin resistance： the PPP-Botnia Study[J]. Diabetes Care，2011， 34（12）：2545-2547.
[16] Silva N，Atlantis E，Ismail K. A review of the association between depression and insulin resistance： Pitfalls of secondary analyses or a promising new approach to prevention of Type 2 diabetes[J]. Current Psychiatry Reports，2012，14（1）：8-14.
[17] Ryan JP，Sheu LK，Critchley HD，et al. A neural circuitry linking insulin resistance to depressed mood[J]. Psychosomatic medicine，2012，74（5）：476-482.
（收稿日期：2013-09-09）