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【摘要】纤维化疾病可发生在身体多个实质性脏器，呈进行性发展且不可逆，其特征是组织结构的破坏和细胞外基质的异常沉积。目前临床治疗纤维化疾病并无确切有效的疗法，而中医药多靶点治疗的优势日益突出，对于缓解疾病的病变效果明显。本文从三七及其有效成分抗肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化作用机制研究进展进行综述，希望为三七的实验研究进行总结，为临床合理用药提供研究基础。
【关键词】三七；三七总皂苷；肺纤维化；肝纤维化；肾纤维化
[中图分类号]R285 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2021）07-0182-02
三七总皂苷（Panax notoginseng saponins， PNS）是三七主要有效药理成分，主要包括三七皂苷R1，人参皂苷Rg1等[1]。目前研究证实，PNS具有显著的抗炎、抗脑缺血、抗纤维化等作用[2]，纤维化可发生于多种器官，主要病理改变为炎症等致病因素导致实质细胞发生病变、坏死，纤维结缔组织增多，细胞外基质异常增多和过度沉积。轻者称为纤维化，重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。近年来研究表明，PNS缓解脏器纤维化的作用日渐受到关注，为此本文对三七及其有效成分在纤维化疾病发生发展进程的药理作用进行相关综述。
传统中医没有与肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化相对应的病名，根据临床表现归纳成为“肺萎”“癥瘕”“络病”等范畴。随着对各器官纤维化的深入研究，现代医家认为其属于中医“微型癥瘕”[3]。基本病机在于虚、热、痰、瘀阻脉络。气虚久则推动血行无力，血不行日久则为瘀。治则以益气，活血，祛瘀为主。三七为五加科人参属植物，根入药，作为云南特色药材，具有去瘀生新、消肿定痛，行血不伤新，止血不留瘀的特点。学者通过亚急性毒性试验[4]及急性毒性实验[5]，证实三七无毒。这为三七的安全使用提供了合理参考。
1 三七及其有效成分防治肺纤维化
肺纤维化（pulmonary fibrosis， PF）是以炎症细胞浸润，肺泡上皮细胞反复损伤，成纤维细胞和肌成纤维细胞的过度增殖、细胞外基质（extracellular matrix， ECM）活化、增生和沉积为特征的疾病，肺组织结构破坏，呼吸功能进行性障碍[6]。转化生长因子-β1（transforming growth factor-β， TGF-β1）是最有效的致纤维化因子[7]， 可活化成纤维细胞并向肌成纤维细胞转化，参与细胞外基质沉积[8]。TGF-β1/Smad是调控肺成纤维细胞分化的主要信号通路[9]，可诱导肺纤维化大鼠的肺泡上皮细胞向间质细胞迁移。α平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）为肌成纤维的标志物，通过肌成纤维细胞的不可逆收缩调节胶原蛋白的空间结构使得ECM结构坚固，加速纤维化进程[10]。
人参皂苷Rg1[11]可抑制人胚肺成纤维细胞增殖、减少细胞为外胶原分泌，达到抗纤维化作用。PNS[12]能抑制α-SMA和胶原蛋白合成，减少肺成纤维细胞的增殖与转化而发挥治疗作用。李晨曦[13]证明益肺散结方部分组分莪术醇、姜黄素、三七总皂苷下调TGF-β1、α-SMA的表达，降低了细胞外基质以及胶原纤维沉积，缓解小鼠肺纤维化。
2 三七及其有效成分防治肝纤维化
肝纤维化（Hepatic fibrosis， HF）是多种致病因素导致肝损伤，产生一系列炎性细胞因子，可刺激肝星状细胞（Hepatic stellate cells， HSC）成为肌肝脏成纤维细胞，以及ECM的失衡沉积、肝组织异常增生的病理过程。激活状态下的HSCs可释放ECM、MMPs、TIMPs等炎症因子[14]，并表达α-SMA。ECM的平衡依赖基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMPs）及金属基质蛋白酶组织抑制因子（tissue inhibitor of MMPs， TIMPs）之间的动态平衡。MMPs可以水解胶原蛋白和基质蛋白从而减少ECM的沉积，而TIMPs作为MMPs特异性抑制剂可以抑制MMPs的活性增加ECM的合成与沉积[15]。肝病病理状态下大量表达的TGF-β1，可促进肌成纤维细胞的形成及HSC的增殖，并导致MMPs/TIMPs失衡[16]。
人参皂苷Rg1[17-18]]可提高肝纤维化大鼠肝组织抗氧化酶表达，降低丙二醇水平；可减少α-SMA的表达，降低TGF-β1、MMP-2、TIMP-1等分泌，通过抑制胶原的分泌与沉积达到抗肝纤维化作用。在进一步的实验[19]中证实，PNS可降低透明质酸、Ⅳ型胶原、丙二醇的含量、升高超氧化物歧化酶的含量，减缓大鼠肝纤维化进程。PNS[20]可抑制HSC细胞的活化及减少胶原纤维的产生，改善肝纤维化病理分级。PNS[21]可降低肝纤维化大鼠中胶原蛋白含量以及通过下调JAK2/STAT3信号通路缓解肝纤维化病变。
3 三七及其有效成分防治肾纤维化
肾纤维化（Renal Fibrosis， RF）主要病理環节炎症因子的过度分泌，炎症细胞的浸润以及肾固有细胞的损伤、增殖及凋亡的异常，最终ECM过度沉积、肾小球硬化、肾小管周围毛细血管坏死堵塞、间质纤维化[22]，肾组织结构在受到感染、炎症、血液循环障碍以及免疫反应等多种致病因素刺激下，成纤维细胞、上皮间质转化等形成并促进ECM合成。TGF-β以及TGF-β/Smad信号通路是肾纤维化病理过程中最重要的分子途径。
人参皂苷Rg1[23]可通过上调肾间质肝细胞生长因子表达，抑制TGF-β1表达来延缓肾间质纤维。三七注射液[24]干预后的肾间质纤维化大鼠可纠正质代谢紊乱，改善贫血，减轻肾损伤；对肾的保护作用可能与抑制TGF-β1/P38MAPK信号通路活化有关。PNS[25]通过下调TGF-1、Gremlin等的表达，抑制肾小管上皮间充质转化及肾间质纤维化。邓小芳[26]发现黄芪三七合剂可以改善慢性肾脏疾病大鼠的肾功能指标，减轻肾脏病理损害，胶原沉积面积，可通过抑制P38MAPK信号通路延缓肾纤维化进展。 4 结语及展望
通过阅读近几年的文献，本文对三七及其有效成分抗多个脏器的纤维化作用机制进行综述，发现肺、肝及肾纤维化的病理过程与以下几个机制有关：①通过减少炎症因子如白介素类、生长因子类的释放及细胞分子间的相互激活，减少成纤维化细胞活化，②通过抑制TGF-β/ smad信号通路，下调TGF-β1、smad、α-SMA蛋白表达，从而减少胶原蛋白的产生缓解纤维化进程，③通过调控MMP/TIMP两者的平衡表达可有效调节[27]细胞外基质的合成与降解。相对于基础实验研究的深入，临床实验略浅显，本文总结PNS实验研究，希望为学者提供研究思路，为临床合理用药提供研究基础。
参考文献
[1] Li BQ， Chen J， Wu T X， et al. Fast determination of four active compounds in＼r， Sanqi Panax Notoginseng Injection＼r， samples by high-performance liquid chromatography with a chemometric method[J]. Journal of Separation Science， 2015， 38（9）： 1449-1457.
[2] Zhao Y N， Sun X H， Yu X L， et al. Saponins from Panax notoginseng Ieaves improve the symptoms of aplastic anemia and aberrant immunity in mice[J]. Biomed Pharmacother， 2018， 102： 959-965.
[3] 许胜杰， 潘志. 微型癥瘕与器官纤维化[J]. 中国中医基础医学杂志， 2018， 24（9）： 1209-1211.
[4] 唐娇， 赵敏， 等. 三七的经口急性毒性及亚慢性毒性研究[J]. 华南预防医学， 2015， 41（6）： 521-52. 0521.
[5] 唐娇， 赵敏， 等. 三七的急性毒性及致突变性实验研究[J]. 癌变·畸变·突变. 2016， 28（1）： 66-68， 72.
[6] Ryu CG， Jung EJ， Kim G， et al. Oxaliplatin-induced Pulmonary Fibrosis： Two Case Reports[J]. J Korean Soc Coloproctol， 2011， 27（5）： 266-269.
[7] Kang H. Role of microRNAs in TGF-βsignaling pathwaymediated pulmonary fibrosis[J]. Int J Mol Sci， 2017， 18（12）： 2527.
[8] Byrne AJ， Maher TM， Lloyd CM. Pulmonary Macrophages： A New Therapeutic Pathway in Fibrosing Lung Disease？[J]. Trends Mol Med， 2016， 22（4）： 303-316.
[9] Chen F， Wang P L， Fan X S， et al. Effect of Renshen Pingfei Decoction， a traditional Chinese prescription， on IPF induced by Bleomycin in Rats and Regulation of TGF-β1/Smad 3[J]. J Ethnopharmacol， 2016， 186： 289-297.
[10] Roach KM， Sutcliffe A， Matthews L， et al. A model of human lung fibrogenesis for the assessment of anti-fibrotic strategies in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Scientific Reports， 2018， 8（1）： 34.
[11] 管梦月. 人参皂苷Rg1基于PI3k/Akt通路对人胚肺成纤维细胞MRC-5作用机制及相关临床研究[D]. 山东中医药大学， 2018.
[12] 孙晓芳， 杨会慈， 段斐， 等. 三七总皂苷对肺纤维化小鼠肺组织蛋白酶K表达的影响[J]. 时珍国医国药， 2014， 25（1）： 53-55.
[13] 李晨曦. 益肺散結方部分组分激活自噬干预小鼠肺纤维化的实验研[D]. 云南中医药大学， 2019.
[14] Murata S， Maruyama T， Nowatari T， et al. Signal transduction of platelet-induced liver regeneration and decrease of liver fibrosis[J]. Int J Mol Sci， 2014， 15（4）： 5412-5425. .
[15] Chu X， Wang H， Jiang YM， et al. Ameliorative effects of tannic acid on carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in vivo and in vitro[J]. J Pharmacol Sci， 2016， 130（1）： 15-23. [16] MENG X M， NIKOLIC-PATERSON D J， LAN H Y. TGF-β： the master regulator of fibrosis[J]. Nature Reviews Nephrology， 2016， 12（6）： 325.
[17] Li JP， Gao Y， Chu SF， et al. Nrf2 pathway activation contributes to anti-fibrosis effects of ginsenoside Rg1 in a rat model of alcoholand CCl4-induced hepatic fibrosis[J]. Acta Pharmacol Sin， 2014， 35（8）： 1031-1044.
[18] Lo YT， Tsai YH， Wu SJ， et al. Ginsenoside Rb1 inhibits cell activation and liver fibrosis in rat hepatic stellate cells[J]. J Med Food， 2011， 14（10）： 1135-1143.
[19] 姜辉， 高家荣， 张家富， 等. 三七总皂苷对肝纤维化大鼠的保护作用及机制[J]. 中药药理与临床， 2013， 29（3）： 71-74.
[20] 张永生， 徐珊， 赵育芳， 等. 三七总苷对肝纤维化模型大鼠的干预作用[J]. 中医杂志， 2011， 52（19）： 1671-1675.
[21] Jiang Hui， Gao Jiarong， Wang Yongzhong， et al. Panax notoginseng saponins ameliorates experimental hepatic fibrosis and hepatic stellate cell proliferation by inhibiting the Jak2/Stat3 pathways[J]. 中醫杂志（英文版）， 2016， 36（2）： 217-224.
[22] Ke B， Zhang A， Wu X， et al. The role of krüppel-like factor-4 in renal fibrosis[J]. Front Physiol， 2015， 6（1）： 327-345.
[23] 吴胜斌， 王应灯. 人参皂苷Rg1对肾间质纤维化大鼠肾组织肝细胞生长因子及转化生长因子-β1的影响[J]. 中华实用诊断与治疗杂志， 2019， 33（5）： 422-425.
[24] 胡溪， 吴金玉， 李昆英， 等. 三七注射液对慢性肾衰竭大鼠肾间质纤维化的防治作用研究[J]. 广西中医药， 2014， 37（05）： 74-77.
[25] 高文波， 魏军军， 翁国斌， 等. 三七总皂苷对大鼠肾小管上皮间充质转化过程的影响[J]. 现代实用医学， 2013， 25（06）： 606-608， 612.
[26] 邓小芳. 黄芪三七合剂通过影响p38MAPK的表达改善CKD大鼠肾脏纤维化[J]. 检验医学与临床， 2016， 13（11）： 1494-1496.
[27] 涂洪波， 白莉. 吸烟对肺血管重构的作用机制[J]. 中华肺部疾病杂志（电子版）， 2015， 8（1）： 89-91.
基金项目：云南省科技厅科技计划项目-中医联合重点项目[编号：2018FF001（-001）]；云南省教育厅科学研究基金研究生项目（编号：2019Y0315）
作者简介：胡雅楠（1994-），女，山东菏泽人，在读研究生，研究方向：中医药调节微生态免疫平衡防治呼吸道疾病。E-mail：huyanan1995@126.com
*通信作者：韩妮萍（1979-），女，副教授，云南昆明人，硕士生导师，研究方向：中医药调节微生态免疫平衡防治呼吸道疾病。E-mail：nini577@126.com
【关键词】三七；三七总皂苷；肺纤维化；肝纤维化；肾纤维化
[中图分类号]R285 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2021）07-0182-02
三七总皂苷（Panax notoginseng saponins， PNS）是三七主要有效药理成分，主要包括三七皂苷R1，人参皂苷Rg1等[1]。目前研究证实，PNS具有显著的抗炎、抗脑缺血、抗纤维化等作用[2]，纤维化可发生于多种器官，主要病理改变为炎症等致病因素导致实质细胞发生病变、坏死，纤维结缔组织增多，细胞外基质异常增多和过度沉积。轻者称为纤维化，重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。近年来研究表明，PNS缓解脏器纤维化的作用日渐受到关注，为此本文对三七及其有效成分在纤维化疾病发生发展进程的药理作用进行相关综述。
传统中医没有与肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化相对应的病名，根据临床表现归纳成为“肺萎”“癥瘕”“络病”等范畴。随着对各器官纤维化的深入研究，现代医家认为其属于中医“微型癥瘕”[3]。基本病机在于虚、热、痰、瘀阻脉络。气虚久则推动血行无力，血不行日久则为瘀。治则以益气，活血，祛瘀为主。三七为五加科人参属植物，根入药，作为云南特色药材，具有去瘀生新、消肿定痛，行血不伤新，止血不留瘀的特点。学者通过亚急性毒性试验[4]及急性毒性实验[5]，证实三七无毒。这为三七的安全使用提供了合理参考。
1 三七及其有效成分防治肺纤维化
肺纤维化（pulmonary fibrosis， PF）是以炎症细胞浸润，肺泡上皮细胞反复损伤，成纤维细胞和肌成纤维细胞的过度增殖、细胞外基质（extracellular matrix， ECM）活化、增生和沉积为特征的疾病，肺组织结构破坏，呼吸功能进行性障碍[6]。转化生长因子-β1（transforming growth factor-β， TGF-β1）是最有效的致纤维化因子[7]， 可活化成纤维细胞并向肌成纤维细胞转化，参与细胞外基质沉积[8]。TGF-β1/Smad是调控肺成纤维细胞分化的主要信号通路[9]，可诱导肺纤维化大鼠的肺泡上皮细胞向间质细胞迁移。α平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）为肌成纤维的标志物，通过肌成纤维细胞的不可逆收缩调节胶原蛋白的空间结构使得ECM结构坚固，加速纤维化进程[10]。
人参皂苷Rg1[11]可抑制人胚肺成纤维细胞增殖、减少细胞为外胶原分泌，达到抗纤维化作用。PNS[12]能抑制α-SMA和胶原蛋白合成，减少肺成纤维细胞的增殖与转化而发挥治疗作用。李晨曦[13]证明益肺散结方部分组分莪术醇、姜黄素、三七总皂苷下调TGF-β1、α-SMA的表达，降低了细胞外基质以及胶原纤维沉积，缓解小鼠肺纤维化。
2 三七及其有效成分防治肝纤维化
肝纤维化（Hepatic fibrosis， HF）是多种致病因素导致肝损伤，产生一系列炎性细胞因子，可刺激肝星状细胞（Hepatic stellate cells， HSC）成为肌肝脏成纤维细胞，以及ECM的失衡沉积、肝组织异常增生的病理过程。激活状态下的HSCs可释放ECM、MMPs、TIMPs等炎症因子[14]，并表达α-SMA。ECM的平衡依赖基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMPs）及金属基质蛋白酶组织抑制因子（tissue inhibitor of MMPs， TIMPs）之间的动态平衡。MMPs可以水解胶原蛋白和基质蛋白从而减少ECM的沉积，而TIMPs作为MMPs特异性抑制剂可以抑制MMPs的活性增加ECM的合成与沉积[15]。肝病病理状态下大量表达的TGF-β1，可促进肌成纤维细胞的形成及HSC的增殖，并导致MMPs/TIMPs失衡[16]。
人参皂苷Rg1[17-18]]可提高肝纤维化大鼠肝组织抗氧化酶表达，降低丙二醇水平；可减少α-SMA的表达，降低TGF-β1、MMP-2、TIMP-1等分泌，通过抑制胶原的分泌与沉积达到抗肝纤维化作用。在进一步的实验[19]中证实，PNS可降低透明质酸、Ⅳ型胶原、丙二醇的含量、升高超氧化物歧化酶的含量，减缓大鼠肝纤维化进程。PNS[20]可抑制HSC细胞的活化及减少胶原纤维的产生，改善肝纤维化病理分级。PNS[21]可降低肝纤维化大鼠中胶原蛋白含量以及通过下调JAK2/STAT3信号通路缓解肝纤维化病变。
3 三七及其有效成分防治肾纤维化
肾纤维化（Renal Fibrosis， RF）主要病理環节炎症因子的过度分泌，炎症细胞的浸润以及肾固有细胞的损伤、增殖及凋亡的异常，最终ECM过度沉积、肾小球硬化、肾小管周围毛细血管坏死堵塞、间质纤维化[22]，肾组织结构在受到感染、炎症、血液循环障碍以及免疫反应等多种致病因素刺激下，成纤维细胞、上皮间质转化等形成并促进ECM合成。TGF-β以及TGF-β/Smad信号通路是肾纤维化病理过程中最重要的分子途径。
人参皂苷Rg1[23]可通过上调肾间质肝细胞生长因子表达，抑制TGF-β1表达来延缓肾间质纤维。三七注射液[24]干预后的肾间质纤维化大鼠可纠正质代谢紊乱，改善贫血，减轻肾损伤；对肾的保护作用可能与抑制TGF-β1/P38MAPK信号通路活化有关。PNS[25]通过下调TGF-1、Gremlin等的表达，抑制肾小管上皮间充质转化及肾间质纤维化。邓小芳[26]发现黄芪三七合剂可以改善慢性肾脏疾病大鼠的肾功能指标，减轻肾脏病理损害，胶原沉积面积，可通过抑制P38MAPK信号通路延缓肾纤维化进展。 4 结语及展望
通过阅读近几年的文献，本文对三七及其有效成分抗多个脏器的纤维化作用机制进行综述，发现肺、肝及肾纤维化的病理过程与以下几个机制有关：①通过减少炎症因子如白介素类、生长因子类的释放及细胞分子间的相互激活，减少成纤维化细胞活化，②通过抑制TGF-β/ smad信号通路，下调TGF-β1、smad、α-SMA蛋白表达，从而减少胶原蛋白的产生缓解纤维化进程，③通过调控MMP/TIMP两者的平衡表达可有效调节[27]细胞外基质的合成与降解。相对于基础实验研究的深入，临床实验略浅显，本文总结PNS实验研究，希望为学者提供研究思路，为临床合理用药提供研究基础。
参考文献
[1] Li BQ， Chen J， Wu T X， et al. Fast determination of four active compounds in＼r， Sanqi Panax Notoginseng Injection＼r， samples by high-performance liquid chromatography with a chemometric method[J]. Journal of Separation Science， 2015， 38（9）： 1449-1457.
[2] Zhao Y N， Sun X H， Yu X L， et al. Saponins from Panax notoginseng Ieaves improve the symptoms of aplastic anemia and aberrant immunity in mice[J]. Biomed Pharmacother， 2018， 102： 959-965.
[3] 许胜杰， 潘志. 微型癥瘕与器官纤维化[J]. 中国中医基础医学杂志， 2018， 24（9）： 1209-1211.
[4] 唐娇， 赵敏， 等. 三七的经口急性毒性及亚慢性毒性研究[J]. 华南预防医学， 2015， 41（6）： 521-52. 0521.
[5] 唐娇， 赵敏， 等. 三七的急性毒性及致突变性实验研究[J]. 癌变·畸变·突变. 2016， 28（1）： 66-68， 72.
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[9] Chen F， Wang P L， Fan X S， et al. Effect of Renshen Pingfei Decoction， a traditional Chinese prescription， on IPF induced by Bleomycin in Rats and Regulation of TGF-β1/Smad 3[J]. J Ethnopharmacol， 2016， 186： 289-297.
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[15] Chu X， Wang H， Jiang YM， et al. Ameliorative effects of tannic acid on carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in vivo and in vitro[J]. J Pharmacol Sci， 2016， 130（1）： 15-23. [16] MENG X M， NIKOLIC-PATERSON D J， LAN H Y. TGF-β： the master regulator of fibrosis[J]. Nature Reviews Nephrology， 2016， 12（6）： 325.
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[26] 邓小芳. 黄芪三七合剂通过影响p38MAPK的表达改善CKD大鼠肾脏纤维化[J]. 检验医学与临床， 2016， 13（11）： 1494-1496.
[27] 涂洪波， 白莉. 吸烟对肺血管重构的作用机制[J]. 中华肺部疾病杂志（电子版）， 2015， 8（1）： 89-91.
基金项目：云南省科技厅科技计划项目-中医联合重点项目[编号：2018FF001（-001）]；云南省教育厅科学研究基金研究生项目（编号：2019Y0315）
作者简介：胡雅楠（1994-），女，山东菏泽人，在读研究生，研究方向：中医药调节微生态免疫平衡防治呼吸道疾病。E-mail：huyanan1995@126.com
*通信作者：韩妮萍（1979-），女，副教授，云南昆明人，硕士生导师，研究方向：中医药调节微生态免疫平衡防治呼吸道疾病。E-mail：nini577@126.com