屠呦呦:迟来的认可

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  屠呦呦,一个鲜为人知的81岁中国女科学家,近日因获得2011年度拉斯克奖——国际上公认仅次于诺贝尔生理学或医学奖的大奖——而走进公众视野。
  拉斯克奖由有“现代广告之父”之称的美国广告经理人、慈善家阿尔伯特·拉斯克和夫人玛丽·沃德·拉斯克于1946年创立,以表彰在医学研究领域作出突出贡献的在世科学家、医学研究者和公共服务人员或机构。1997年以来的诺贝尔生理学或医学奖获得者中,近一半是拉斯克奖得主。屠呦呦是第一位获得该奖项的中国大陆科学家,这也是迄今为止中国生物医学界在国际上获得的最高级别大奖,为我国的生物医学领域写下了新的篇章。
  使命的缘由
  “屠呦呦领导的团队将一种古老的中医治疗方法转化为今天强有力的抗疟疾药。”2011年的拉斯克——狄贝基临床医学研究奖授予了中国中医科学研究院的科学家屠呦呦,其获奖理由是“发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物,挽救了全球、特别是发展中国家数百万人的生命”。
  获奖的中国女科学家屠呦呦如今已是一位年届耄耋的老人。此前在国内几乎寂寂无闻,头上也没有两院院士的耀眼光环。其实早在20世纪70年代,屠呦呦和她领导的团队就已发现青蒿素并积极用于挽救疟疾病人的生命。而研发青蒿素的缘由,要追溯至20世纪60年代,当时包括中国在内的全世界都处于一个特殊的时期。
  20世纪60年代初,全球疟疾疫情难以控制。此时,正值美越交战,两军深受其害。美国政府曾公开宣布,1967至1970年间,在越美军因疟疾减员数十万人,而疟疾同样困扰越军。因此拥有抗疟特效药,成了决定美越两军胜负的重要因素。这期间美国不惜投入大量财力人力,筛选出20多万种化合物,但最终并未找到理想的抗疟新药。
  越南则求助于中国。1967年的中国,几乎所有的科研工作都处于停顿瘫痪状态。但此时毛主席和周总理下令,一个旨在援外备战的紧急军事项目启动,目的要集中全国科技力量,联合研发抗疟新药。由国家科委与总后勤部牵头,“疟疾防治研究领导小组”就此正式成立了。
  青蒿素第一发明人
  临危受命,屠呦呦被任命为“523项目”的中医研究院科研组长。要在设施简陋和信息渠道不畅的条件下,短时间内对几千种中草药进行筛选,其难度无异于大海捞针,但这些看似难以逾越的阻碍反而激发了她的斗志。通过翻阅历代本草医籍,四处走访老中医,甚至连群众来信都不放过,屠呦呦终于在两千多种药方中整理出一张含有几百种草药、包括青蒿在内的中草药集《抗疟单验方集》。
  可在最初的动物实验中,青蒿的效果并不出彩,屠呦呦的寻找也一度陷入僵局。到底是哪个环节出了问题呢?屠呦呦一时十分焦急。青蒿是传统中药,最早载于《五十二病方》,自公元340年东晋葛洪的《肘后备急方》以后,各代书籍屡有青蒿治疗疟疾的记载。当屠呦呦再一次将目光转向古老的中国智慧书,重新在经典医籍中细细翻找时,葛洪的《肘后备急方》中的几句话突然牢牢抓住了她的目光:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。”一语惊醒梦中人,屠呦呦马上意识到问题可能出在常用的“水煎”法上,因为高温会破坏青蒿中的有效成分。她随即用乙醇提取改为用沸点比乙醇低的乙醚提取。
  1971年10月4日,经历了多次失败后,在实验室里,屠呦呦终于成功提取到青蒿中性提取物,获得了对鼠疟、猴疟疟原虫100%的抑制率。
  用乙醚提取这一步,至今仍被认为是当时发现青蒿粗提物有效性的关键所在。“屠呦呦提出用乙醚提取,对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都至关重要。”广州中医药大学教授李国桥评价道。
  而在那之后,尽管从中国传统医学文献中得到了很大的启发,但大量筛选鉴别工作还需要屠呦呦亲自去做。例如,青蒿只是传统中草药中的一个类别,其中包括了6种不同的中草药,每一种都包含了不同的化学成分,治疗疟疾的效果也有所不同。葛洪的著作中并没有具体指明哪一种青蒿可用来治疗疟疾,也没有指明入药的是青蒿植物的哪一部分,是根,茎,还是叶子?另外“523项目”里的云南研究人员发现,有一种学名叫做“黄花蒿”的青蒿提取物对治疗疟疾最有效,但这种效果在之后的实验中并没有重复出现,与文献记载中所说的并不完全吻合,这又是怎么回事?为了弄清楚这些问题,屠呦呦一方面继续在文献中寻找答案,一方面进行实验求证。在反复的实验和研究分析中,屠呦呦发现青蒿含有抗疟活性的部分是叶片,而非其它部位,而且只有新鲜的叶子才含有青蒿素有效成分。此外,课题组还发现了最佳采摘时机是在植物即将开花之前,那时叶片中所含的青蒿素最为丰富。屠呦呦还对不同产地“黄花蒿”中的青蒿素含量进行了分析评估。她说:“所有这些不确定因素,正是导致我们初期研究结果不理想、不稳定,并让我们备感困惑的原因。”然而,她在研究中的坚持和毅力却着实令人敬佩。
  从实验台到临床
  在1972年3月举行的“523项目”会议上,屠呦呦作为主题演讲者报告了这种被命名为“191”的中性植物提取物,它能够清除小鼠和猴子血液中的疟原虫。
  在此之后,屠呦呦和她的小组对海南省一部分疟疾患者测试了这种青蒿提取物的效果。其中大约一半的患者感染了致命的恶性疟原虫,另一半感染了间日疟原虫。间日疟原虫是一种最常见的导致反复发烧疾病的病菌。这两个小组的测试结果显示,发烧症状和血液中的寄生虫均快速消失。
  在此期间,通过用色谱分析法分离提取物中的成分,屠呦呦开始寻找青蒿中的活性成分。1972年11月8日,她和她的同事们获得了抗疟有效单体的提纯物质——一种白色针晶,并将之命名为“青蒿素”,如今在西方被普遍称为“artemisinin”。屠呦呦和同事随后确定出青蒿素有一个非同寻常的结构,这种结构被证明为拥有一个过氧基团的倍半萜内酯,完全不同于以前所知的任何抗疟药物的成分。而之后的研究显示,这个过氧基团是青蒿素对付疟原虫的核心力量。之后,他们又接连对五百多位疟疾患者进行了临床试验,结果证实,青蒿素晶体确实是一种抗疟新药。同时,许多来自中国各研究机构的科学家们纷纷加入到这一事业中来。
  1973年,屠呦呦合成出了双氢青蒿素,以证实其羟(基)氢氧基族的化学结构。但当时的她却并不知道,自己合成出来的这种化学物质在未来被证实比天然青蒿素的效果还要强得多。1975年,在中国科学院上海有机所和中科院生物物理所的协助下,青蒿素的立体化学结构得到了正式的确认。
  有关青蒿素的第一篇英文报道发表于1979年12月,按中国当时的惯例,所有作者均为匿名。这篇报道迅速引起了国际学术界的关注。那时,遍布中国的青蒿素研究小组已经将这种药物用于2000多名患者,其中部分是抗氯喹恶性疟疾患者。此外,在1 00多位脑性疟疾患者中,这种药物治愈了其中大部分人。小规模对比研究显示,青蒿素发挥作用的时间较氯喹快得多,而且没有有害副作用。1981年,由联合国开发计划署、世界银行和世界卫生组织发起,在北京举办的抗疟疾科研工作 小组第四次会议上,青蒿素及其抗疟功效引起了热烈的反响。屠呦呦在会议上第一个发言,作了关于青蒿素研究的学术报告。2005年,世界卫生组织宣布采用青蒿素综合疗法的策略,ACT疗法可大大减轻疟疾的各种症状。
  目前,青蒿素在世界各地被普遍采用,挽救了无数的生命,大多数为非洲的儿童,而未来还将有更多的人们受益。
  一生低调的科学家
  “呦呦鹿鸣,食野之蒿”,《诗经·小雅》的名句寄托了屠呦呦父母对她的美好期待。作为一名生药学专业学生,屠呦呦考入北大医学院时就和植物等天然药物的研发应用结下不解之缘。自1955年进入中医研究院(现为中国中医科学院)以来,她几十年如一日,埋首于深爱的事业中,领回一份份漂亮的成绩单。
  屠呦呦入职时,正值中医研究院初创期。条件艰苦,设备奇缺,实验室连基本通风设施都没有,经常和各种化学溶液打交道的屠呦呦身体很快受到损害,一度患上中毒性肝炎。除了在实验室内“摇瓶子”外,她还常常“一头汗两腿泥”地去野外采集样本,先后解决了中药半边莲及银柴胡的品种混乱问题,为防治血吸虫病作出了贡献。同时她结合着阅读历代古籍和游历各省的经验,完成了《中药炮炙经验集成》的主要编著工作。
  论起屠呦呦一生中最引人注目的成就,毫无疑问就是发现作为防治疟疾的一线药物——青蒿素。但即便在1977年时青蒿素的研究成果已经陆续在国内外杂志和国际会议上发表,由于缺少专利保护,研究成果却被全世界无偿共享了。直到1985年4月1日,我国开始实施专利后,许多青蒿素研究成果才开始申请专利。“青蒿素研发出来20年后才被西方医药界承认。”尽管屠呦呦和她的团队对中国乃至世界医药界作出了如此巨大的贡献,他们的生活依然没有得到特别的改善,始终在国内过着寂寂无闻的科研生活,没有成名,甚至和“两院院士”的头衔无缘。而屠呦呦在发现青蒿素后40年才获得拉斯克奖,在某种程度上也算是一种迟到的认可。
  遗憾的是,目前一些对青蒿素产生了抗药性的疟原虫已经出现。屠呦呦对此深感忧虑,她说,“建议为了避免出现这种抗性,须停止单一使用青蒿素的治疗方法。一些地区大规模使用青蒿素作为预防疟疾的做法确实让我感到担忧,这是产生药物抗药性的一种潜在因素,我希望国际社会采取一些负责任的措施,规范疟疾治疗方法,停止对青蒿素的药物滥用。”
  当被问及对这一重大发现的感触时,屠呦呦表示,很难描述自己的心情,特别是在经过了那么多次的失败之后,当时自己都怀疑路子是不是走对了,而发现了青蒿素正是疟疾克星的时候,那种激动的心情也是难以表述的。屠呦呦对获得2011年拉斯克奖深感荣幸,她表示,自己只是一个普通的植物化学研究人员,但作为一个在中国医药学宝库中有所发现,并为国际科学界所认可的中国科学家,她为此深感自豪。
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